Impact van de keuze van 3e generatie cefalosporines op de opkomst van resistentie in de darmflora. (CEREMI)

Selectie van resistente bacteriën in de microbiota vormt het belangrijkste mechanisme voor het ontstaan ​​en de verspreiding van bacteriële resistentie tegen antibiotica. Ceftriaxon is een cefalosporine van de derde generatie dat de darmmicrobiota blootstelt aan een belangrijke selectiedruk vanwege de hoge galklaring. Daardoor wordt vermoed dat het een belangrijke rol speelt bij het ontstaan ​​van resistentie van enterobacteriën tegen cefalosporines van de derde generatie. De farmacokinetische kenmerken maken een eenmaal daagse toediening mogelijk, en het wordt vaker gebruikt dan cefotaxim, dat injecties vereist, maar waarvan de eliminatie voornamelijk via de urine een lagere impact op de darmmicrobiota suggereert.

Onze hypothese is dat ceftriaxon een hogere selectiedruk uitoefent op de darmmicrobiota dan cefotaxim.

Ons hoofddoel is het vergelijken van het effect van een monotherapie met ceftriaxon of cefotaxim op het ontstaan ​​van resistentie van enterobacteriën tegen cefalosporines van de derde generatie in de darmmicrobiota.

Secundaire doelstellingen zijn onder meer:

• Vergelijking van het effect van ceftriaxon en cefotaxim op de tellingen van (i) totale enterobacteriën, (ii) 3e generatie cefalosporines-resistente enterobacteriën volgens het resistentiemechanisme, (iii) kolonisatieresistentie in de intestinale microbiota
• Farmacokinetische analyse van cefotaxim en ceftriaxon bij steady-state, en verband tussen plasma- en fecale blootstelling aan elk antimicrobieel middel
• Analyse van het verband tussen individuele blootstelling aan ceftriaxon en cefotaxim en hun impact op de darmmicrobiota.

Het belangrijkste evaluatiecriterium is het gebied onder de curve van de 3e generatie cefalosporine-resistente enterobacteriën in de darmmicrobiota tussen D0 en D7.

Secundaire evaluatiecriteria zijn onder meer:

• Bacteriële en schimmel-AUC (area under the curve) in de darmmicrobiota tussen D0 en D7 en tussen D0 en D15. Percentage patiënten met 3e generatie cefalosporines-resistente enterobacteriën en percentage patiënten met niet-commensale bacteriën en schimmels in de darmmicrobiota op D30, op D90 en op D180.
• Onderzochte farmacokinetische parameters: totale bocy-klaring, distributievolume, halfwaardetijd. Bestudeerde plasmablootstellingsparameters: AUC, maximale en minimale concentratie bij steady-state. Bestudeerde fecale blootstellingsparameter: AUC tussen D0 en D7.
• Associatie tussen plasma- en fecale blootstelling en AUC van bacterie- en schimmeltellingen tussen D0 en D7.

Methodologie :

Open, gerandomiseerde prospectieve studie in parallelle groepen bij gezonde vrijwilligers. Elke vrijwilliger wordt gedurende 3 dagen behandeld met ceftriaxon (1 gram per dag) of cefotaxim (1 gram elke 8 uur). Fecesmonsters worden verzameld vóór (3 monsters, D-14, D-7 en D-1) en na de eerste toediening van het antibioticum (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

Bacteriële analyse van de fecesmonsters zal blind worden uitgevoerd vanuit de behandelingsgroep. De plasmaconcentratie van het geneesmiddel zal worden bepaald bij steady-state (T0, T0.5h, T1h, T2h, T4, T6h voor cefotaxim en T0, T0.5h, T1h, T2h, T4, T8h voor ceftriaxon). De geneesmiddelconcentratie in de ontlasting zal worden gemeten op de monsters verkregen tussen D0 en D7.

Farmacokinetische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de populatiebenadering. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van niet-parametrische tests.