Wpływ wyboru cefalosporyn III generacji na pojawienie się oporności w mikroflorze jelitowej. (CEREMI)

Selekcja bakterii opornych w obrębie mikrobiomu stanowi główny mechanizm powstawania i rozprzestrzeniania się oporności bakterii na antybiotyki. Ceftriakson jest cefalosporyną trzeciej generacji, która ze względu na wysoki klirens z żółcią naraża mikroflorę jelitową na ważną presję selekcyjną. Podejrzewa się zatem, że odgrywa ona ważną rolę w powstawaniu oporności enterobakterii na cefalosporyny trzeciej generacji. Jego właściwości farmakokinetyczne pozwalają na podawanie raz dziennie i jest częściej stosowany niż cefotaksym, który wymaga wstrzyknięć domięśniowych, ale którego wydalanie głównie z moczem sugeruje mniejszy wpływ na mikroflorę jelitową.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​ceftriakson wywiera większą presję selekcyjną na mikroflorę jelitową niż cefotaksym.

Naszym głównym celem jest porównanie wpływu monoterapii ceftriaksonem lub cefotaksymem na powstawanie oporności enterobakterii na cefalosporyny III generacji w obrębie mikroflory jelitowej.

Cele drugorzędne obejmują:

• Porównanie wpływu ceftriaksonu i cefotaksymu na liczbę (i) enterobakterii ogółem, (ii) enterobakterii opornych na cefalosporyny III generacji według mechanizmu oporności, (iii) oporności na kolonizację mikroflory jelitowej
• Analiza farmakokinetyczna cefotaksymu i ceftriaksonu w stanie stacjonarnym oraz związek między ekspozycją na każdy środek przeciwdrobnoustrojowy w osoczu i kale
• Analiza związku między indywidualną ekspozycją na ceftriakson i cefotaksym a ich wpływem na mikroflorę jelitową.

Głównym kryterium oceny jest pole pod krzywą enterobakterii opornych na cefalosporyny III generacji w mikrobiocie jelitowej między D0 a D7.

Do drugorzędnych kryteriów oceny należą:

• Bakteryjne i grzybowe AUC (pole pod krzywą) w mikroflorze jelitowej między D0 a D7 oraz między D0 a D15. Odsetek pacjentów z enterobakteriami opornymi na cefalosporyny trzeciej generacji oraz odsetek pacjentów z bakteriami i grzybami innymi niż komensale w mikrobiocie jelitowej w dniu 30, dniu 90 i dniu 180.
• Badane parametry farmakokinetyczne: całkowity klirens bocy, objętość dystrybucji, okres półtrwania. Zbadane parametry ekspozycji osocza: AUC, maksymalne i minimalne stężenie w stanie stacjonarnym. Badany parametr ekspozycji na kał: AUC między D0 a D7.
• Związek między ekspozycją na osocze i kał a AUC liczby bakterii i grzybów między D0 a D7.

Metodologia:

Otwarte, randomizowane badanie prospektywne w równoległych grupach zdrowych ochotników. Każdy ochotnik będzie leczony przez 3 dni ceftriaksonem (1 gram dziennie) lub cefotaksymem (1 gram co 8 godzin). Próbki kału zostaną pobrane przed (3 próbki, D-14, D-7 i D-1) oraz po pierwszym podaniu antybiotyku (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

Analiza bakteryjna próbek kału zostanie przeprowadzona na ślepo z grupy leczonej. Stężenie leku w osoczu zostanie określone w stanie stacjonarnym (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h dla cefotaksymu i T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h dla ceftriaksonu). Stężenie leku w kale będzie mierzone w próbkach pobranych między D0 a D7.

Analiza farmakokinetyczna zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem podejścia populacyjnego. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu testów nieparametrycznych.