Kolmannen sukupolven kefalosporiinien valinnan vaikutus suoliston mikrobiston resistenssin syntymiseen. (CEREMI)

Resistenttien bakteerien valinta mikrobiotaan muodostaa päämekanismin bakteerien antibioottiresistenssin syntymiselle ja leviämiselle. Keftriaksoni on kolmannen sukupolven kefalosporiini, joka altistaa suoliston mikrobiston tärkeälle valintapaineelle korkean sappipuhdistumansa vuoksi. Siksi sillä epäillään olevan tärkeä rooli enterobakteerien resistenssin syntymisessä kolmannen sukupolven kefalosporiineille. Sen farmakokineettiset ominaisuudet mahdollistavat kerran vuorokaudessa annettavan annon, ja sitä käytetään enemmän kuin kefotaksiimia, joka vaatii ter-injektionesteisiin, mutta jonka pääosin virtsan kautta poistuminen viittaa pienempään vaikutukseen suoliston mikrobiotaan.

Hypoteesimme on, että keftriaksoni kohdistaa suoliston mikrobiotaan suurempaa selektiopainetta kuin kefotaksiimi.

Päätavoitteemme on verrata keftriaksonin tai kefotaksiimin monoterapian vaikutusta enterobakteerien resistenssin syntymiseen 3. sukupolven kefalosporiineille suoliston mikrobiotassa.

Toissijaisia ​​tavoitteita ovat:

• Keftriaksonin ja kefotaksiimin vaikutuksen vertailu (i) enterobakteerien kokonaismäärään, (ii) 3. sukupolven kefalosporiiniresistenttien enterobakteerien määrään resistenssimekanismin mukaan, (iii) kolonisaatioresistenssiin suoliston mikrobiotassa
• Kefotaksiimin ja keftriaksonin farmakokineettinen analyysi vakaassa tilassa ja yhteys plasman ja ulosteen altistumisen välillä kullekin mikrobilääkkeelle
• Analyysi yksittäisen keftriaksonin ja kefotaksiimin altistumisen välisestä yhteydestä ja niiden vaikutuksesta suoliston mikrobiotaan.

Tärkeimmät arviointikriteerit ovat 3. sukupolven kefalosporiiniresistenttien enterobakteerien käyrän alla oleva pinta-ala suoliston mikrobiotassa välillä D0 ja D7.

Toissijaisia ​​arviointiperusteita ovat:

• Bakteerien ja sienten AUC (käyrän alla oleva pinta-ala) suoliston mikrobiotassa välillä D0-D7 ja välillä D0-D15. Kolmannen sukupolven kefalosporiineille resistenttejä enterobakteereja sairastavien potilaiden osuus ja niiden potilaiden osuus, joilla on ei-kommensaalisia bakteereja ja sieniä suoliston mikrobiotassa päivällä 30, päivällä 90 ja päivällä 180.
• Tutkitut farmakokineettiset parametrit: kokonaispuhdistuma, jakautumistilavuus, puoliintumisaika. Tutkitut plasman altistumisparametrit: AUC, maksimaalinen ja pienin pitoisuus vakaassa tilassa. Tutkittu ulosteen altistusparametri: AUC välillä D0 ja D7.
• Plasman ja ulosteen altistumisen sekä bakteeri- ja sienimäärän AUC:n välinen yhteys D0:n ja D7:n välillä.

Metodologia :

Avoin, satunnaistettu prospektiivinen tutkimus rinnakkaisissa ryhmissä terveillä vapaaehtoisilla. Jokaista vapaaehtoista hoidetaan kolmen päivän ajan joko keftriaksonilla (1 gramma päivässä) tai kefotaksiimilla (1 gramma 8 tunnin välein). Ulostenäytteet otetaan ennen (3 näytettä, D-14, D-7 ja D-1) ja ensimmäisen antibiootin annon jälkeen (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180). ).

Ulostenäytteiden bakteerianalyysi suoritetaan sokeasti hoitoryhmästä. Lääkkeen plasmapitoisuus määritetään vakaassa tilassa (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h kefotaksiimille ja T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h keftriaksonille). Lääkeainepitoisuus ulosteessa mitataan näytteistä, jotka on otettu D0:n ja D7:n välillä.

Farmakokineettinen analyysi suoritetaan populaatiolähestymistapaa käyttäen. Kaikki tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä ei-parametrisia testejä.