Impacto de la Elección de Cefalosporinas de 3ra Generación en la Aparición de Resistencias en la Microbiota Intestinal. (CEREMI)

La selección de bacterias resistentes dentro de la microbiota constituye el principal mecanismo para la aparición y difusión de la resistencia bacteriana a los antibióticos. La ceftriaxona es una cefalosporina de 3ª generación que expone a la microbiota intestinal a una importante presión de selección, debido a su elevado aclaramiento biliar. Por lo tanto, se sospecha que tiene un papel importante en la aparición de resistencia de las enterobacterias a las cefalosporinas de tercera generación. Sus características farmacocinéticas permiten una administración una vez al día, y es más utilizada que la cefotaxima, que requiere ter inyecciones pero cuya eliminación principalmente urinaria sugiere un menor impacto sobre la microbiota intestinal.

Nuestra hipótesis es que la ceftriaxona ejerce una mayor presión de selección sobre la microbiota intestinal que la cefotaxima.

Nuestro principal objetivo es comparar el efecto de una monoterapia con ceftriaxona o cefotaxima sobre la aparición de resistencia de enterobacterias a cefalosporinas de 3ª generación en la microbiota intestinal.

Los objetivos secundarios incluyen:

• Comparación del efecto de ceftriaxona y cefotaxima en los recuentos de (i) enterobacterias totales, (ii) enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación según el mecanismo de resistencia, (iii) resistencia a la colonización en la microbiota intestinal
• Análisis farmacocinético de cefotaxima y ceftriaxona en estado estacionario y vínculo entre la exposición plasmática y fecal a cada antimicrobiano
• Análisis de la asociación entre exposición individual a ceftriaxona y cefotaxima y su impacto en la microbiota intestinal.

El principal criterio de evaluación es el área bajo la curva de enterobacterias resistentes a cefalosporinas de 3ª generación en la microbiota intestinal entre D0 y D7.

Los criterios de evaluación secundarios incluyen:

• AUC (área bajo la curva) bacteriana y fúngica en la microbiota intestinal entre D0 y D7 y entre D0 y D15. Proporción de pacientes con enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación y proporción de pacientes con bacterias y hongos no comensales en la microbiota intestinal en D30, D90 y D180.
• Parámetros farmacocinéticos estudiados: aclaramiento total de bocy, volumen de distribución, vida media. Parámetros de exposición de plasma estudiados: AUC, concentración máxima y mínima en estado estacionario. Parámetro de exposición fecal estudiado: AUC entre D0 y D7.
• Asociación entre la exposición plasmática y fecal y el AUC de los recuentos de bacterias y hongos entre D0 y D7.

Metodología :

Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, en grupos paralelos en voluntarios sanos. Cada voluntario será tratado durante 3 días con ceftriaxona (1 gramo por día) o cefotaxima (1 gramo cada 8 horas). Las muestras de heces se recogerán antes (3 muestras, D-14, D-7 y D-1) y después de la primera administración del antibiótico (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180). ).

El análisis bacteriano de las muestras fecales se realizará a ciegas del grupo de tratamiento. La concentración plasmática del fármaco se determinará en estado estacionario (T0, T0.5h, T1h, T2h, T4, T6h para cefotaxima y T0, T0.5h, T1h, T2h, T4, T8h para ceftriaxona). La concentración de droga en las heces se medirá en las muestras obtenidas entre D0 y D7.

El análisis farmacocinético se realizará utilizando el enfoque poblacional. Todos los análisis estadísticos se realizarán mediante pruebas no paramétricas.