Innvirkning av valget av 3. generasjons cefalosporiner på fremveksten av resistens i mikrobiota-tarmen. (CEREMI)

Seleksjon av resistente bakterier i mikrobiotaen utgjør hovedmekanismen for fremveksten og diffusjonen av bakteriell resistens mot antibiotika. Ceftriaxone er et 3. generasjons cefalosporin som utsetter tarmmikrobiotaen for et viktig utvalgstrykk, på grunn av dets høye biliær clearance. Det er dermed mistenkt å ha en viktig rolle i fremveksten av resistens av enterobakterier mot 3. generasjons cefalosporiner. Dens farmakokinetiske funksjoner tillater administrering én gang daglig, og den brukes i større grad enn cefotaxim, som krever ter injeksjoner, men hvis eliminering hovedsakelig fra urinen antyder en lavere innvirkning på tarmmikrobiotaen.

Vår hypotese er at ceftriaxon utøver et høyere utvalgstrykk på tarmmikrobiota enn cefotaxim.

Vårt hovedmål er å sammenligne effekten av en monoterapi med ceftriaxone eller cefotaxim på fremveksten av resistens av enterobakterier mot 3. generasjons cefalosporiner i tarmmikrobiotaen.

Sekundære mål inkluderer:

• Sammenligning av effekten av ceftriaxon og cefotaxim på tellingene av (i) totale enterobakterier, (ii) 3. generasjons cefalosporinresistente enterobakterier i henhold til resistensmekanismen, (iii) koloniseringsresistens i tarmmikrobiotaen
• Farmakokinetisk analyse av cefotaxim og ceftriaxon ved steady-state, og kobling mellom plasma og fekal eksponering for hvert antimikrobielt middel
• Analyse av sammenhengen mellom individuell eksponering for ceftriaxon og cefotaxim og deres innvirkning på tarmmikrobiotaen.

De viktigste evalueringskriteriene er arealet under kurven til 3. generasjons cefalosporinresistente enterobakterier i tarmmikrobiotaen mellom D0 og D7.

Sekundære evalueringskriterier inkluderer:

• Bakteriell og sopp-AUC (areal under kurven) i tarmmikrobiota mellom D0 og D7 og mellom D0 og D15. Andel pasienter med 3. generasjons cefalosporinresistente enterobakterier og andel pasienter med ikke-kommensale bakterier og sopp i tarmmikrobiotaen ved D30, ved D90 og ved D180.
• Undersøkte farmakokinetiske parametere: total bocy clearance, distribusjonsvolum, halveringstid. Undersøkte plasmaeksponeringsparametre: AUC, maksimal og minimal konsentrasjon ved steady-state. Studerte fekal eksposisjonsparameter: AUC mellom D0 og D7.
• Sammenheng mellom plasma- og fekal eksponering og AUC for bakterie- og sopptellinger mellom D0 og D7.

Metodikk:

Åpen, randomisert prospektiv studie i parallelle grupper hos friske frivillige. Hver frivillig vil bli behandlet i 3 dager med enten ceftriaxon (1 gram per dag) eller cefotaxim (1 gram hver 8. time). Avføringsprøver vil bli samlet før (3 prøver, D-14, D-7 og D-1) og etter første administrering av antibiotika (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

Bakterieanalyse av avføringsprøvene vil bli utført blindt fra behandlingsgruppen. Legemiddelplasmakonsentrasjon vil bli bestemt ved steady-state (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h for cefotaxim og T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h for ceftriaxon). Legemiddelkonsentrasjon i avføringen vil bli målt på prøvene tatt mellom D0 og D7.

Farmakokinetisk analyse vil bli utført ved bruk av populasjonstilnærmingen. All statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av ikke-parametriske tester.