Indvirkning af valget af 3. generations cephalosporiner på fremkomsten af ​​resistens i mikrobiota-tarmen. (CEREMI)

Udvælgelse af resistente bakterier i mikrobiotaen udgør hovedmekanismen for fremkomsten og spredningen af ​​bakteriel resistens over for antibiotika. Ceftriaxon er et 3. generations cephalosporin, der udsætter tarmmikrobiotaen for et vigtigt udvælgelsestryk på grund af dets høje biliær clearance. Det er derved mistænkt for at spille en vigtig rolle i fremkomsten af ​​resistens af enterobakterier over for 3. generations cephalosporiner. Dets farmakokinetiske egenskaber tillader administration én gang dagligt, og det bruges mere i vid udstrækning end cefotaxim, som kræver ter in die injektioner, men hvis primært urineliminering tyder på en lavere indvirkning på tarmmikrobiotaen.

Vores hypotese er, at ceftriaxon udøver et højere udvælgelsestryk på tarmmikrobiotaen end cefotaxim.

Vores hovedformål er at sammenligne effekten af ​​en monoterapi med ceftriaxon eller cefotaxim på fremkomsten af ​​resistens af enterobakterier over for 3. generations cephalosporiner i tarmmikrobiotaen.

Sekundære mål inkluderer:

• Sammenligning af effekten af ​​ceftriaxon og cefotaxim på antallet af (i) totale enterobakterier, (ii) 3. generations cephalosporinresistente enterobakterier i henhold til resistensmekanismen, (iii) koloniseringsresistens i tarmmikrobiotaen
• Farmakokinetisk analyse af cefotaxim og ceftriaxon ved steady-state og sammenhæng mellem plasma og fækal eksponering for hvert antimikrobielt middel
• Analyse af sammenhængen mellem individuel eksponering for ceftriaxon og cefotaxim og deres indvirkning på tarmmikrobiotaen.

De vigtigste evalueringskriterier er arealet under kurven for 3. generations cephalosporinresistente enterobakterier i tarmmikrobiotaen mellem D0 og D7.

Sekundære evalueringskriterier omfatter:

• Bakterie- og svampe-AUC (areal under kurven) i tarmmikrobiotaen mellem D0 og D7 og mellem D0 og D15. Andel af patienter med 3. generations cephalosporinresistente enterobakterier og andel af patienter med ikke-kommensale bakterier og svampe i tarmmikrobiotaen ved D30, ved D90 og ved D180.
• Undersøgte farmakokinetiske parametre: total bocy clearance, distributionsvolumen, halveringstid. Undersøgte plasmaeksponeringsparametre: AUC, maksimal og minimal koncentration ved steady-state. Undersøgt fækal ekspositionsparameter: AUC mellem D0 og D7.
• Sammenhæng mellem plasma- og fækal eksponering og AUC af bakterie- og svampetal mellem D0 og D7.

Metode:

Åben, randomiseret prospektiv undersøgelse i parallelle grupper i raske frivillige. Hver frivillig vil blive behandlet i 3 dage med enten ceftriaxon (1 gram pr. dag) eller cefotaxim (1 gram hver 8. time). Fækale prøver vil blive indsamlet før (3 prøver, D-14, D-7 og D-1) og efter den første administration af antibiotika (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

Bakterieanalyse af fækale prøver vil blive udført blindt fra behandlingsgruppen. Lægemidlets plasmakoncentration vil blive bestemt ved steady-state (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h for cefotaxim og T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h for ceftriaxon). Lægemiddelkoncentrationen i fæces vil blive målt på prøverne opnået mellem D0 og D7.

Farmakokinetisk analyse vil blive udført ved hjælp af populationstilgangen. Al statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af ikke-parametriske tests.