Влияние выбора цефалоспоринов 3-го поколения на возникновение резистентности кишечной микробиоты. (CEREMI)

Отбор устойчивых бактерий в составе микробиоты представляет собой основной механизм возникновения и распространения устойчивости бактерий к антибиотикам. Цефтриаксон представляет собой цефалоспорин 3-го поколения, который подвергает кишечную микробиоту серьезному селективному давлению из-за его высокого билиарного клиренса. Таким образом, предполагается, что он играет важную роль в появлении резистентности энтеробактерий к цефалоспоринам 3-го поколения. Его фармакокинетические характеристики позволяют вводить один раз в день, и он используется более широко, чем цефотаксим, который требует трехкратных инъекций, но выведение которого в основном с мочой предполагает меньшее влияние на кишечную микробиоту.

Наша гипотеза состоит в том, что цефтриаксон оказывает более высокое селективное давление на микробиоту кишечника, чем цефотаксим.

Нашей основной целью является сравнение влияния монотерапии цефтриаксоном или цефотаксимом на появление резистентности энтеробактерий к цефалоспоринам 3-го поколения в кишечной микробиоте.

Второстепенные цели включают в себя:

• Сравнение влияния цефтриаксона и цефотаксима на количество (i) общих энтеробактерий, (ii) резистентных к цефалоспоринам 3-го поколения энтеробактерий по механизму резистентности, (iii) колонизационной резистентности в кишечной микробиоте
• Фармакокинетический анализ цефотаксима и цефтриаксона в стационарном состоянии, а также связь между экспозициями в плазме и фекалиях для каждого противомикробного препарата
• Анализ связи между индивидуальным воздействием цефтриаксона и цефотаксима и их влиянием на микробиоту кишечника.

Основным критерием оценки является площадь под кривой резистентных к цефалоспоринам 3-го поколения энтеробактерий в кишечной микробиоте между Д0 и Д7.

Вторичные критерии оценки включают в себя:

• Бактериальная и грибковая AUC (площадь под кривой) в кишечной микробиоте между днями 0 и днями 7 и между днями 0 и днями 15. Доля пациентов с резистентными к цефалоспоринам 3-го поколения энтеробактериями и доля пациентов с некомменсальными бактериями и грибами в кишечной микробиоте на 30-й день, на 90-й день и на 180-й день.
• Изучались фармакокинетические параметры: общий боциальный клиренс, объем распределения, период полувыведения. Исследуемые параметры экспозиции в плазме: AUC, максимальная и минимальная концентрация в равновесном состоянии. Изучаемый параметр фекальной экспозиции: AUC между D0 и D7.
• Связь между воздействием плазмы и фекалий и AUC количества бактерий и грибков между днями D0 и D7.

Методология:

Открытое рандомизированное проспективное исследование в параллельных группах здоровых добровольцев. Каждый доброволец будет лечиться в течение 3 дней либо цефтриаксоном (1 грамм в день), либо цефотаксимом (1 грамм каждые 8 ​​часов). Образцы кала будут собираться до (3 образца, D-14, D-7 и D-1) и после первого введения антибиотика (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180). ).

Бактериальный анализ образцов фекалий будет проводиться вслепую из группы лечения. Концентрация препарата в плазме будет определяться в равновесном состоянии (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h для цефотаксима и T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h для цефтриаксона). Концентрация лекарственного средства в фекалиях будет измеряться в образцах, полученных между D0 и D7.

Фармакокинетический анализ будет проводиться с использованием популяционного подхода. Весь статистический анализ будет выполняться с использованием непараметрических тестов.