Einfluss der Wahl von Cephalosporinen der 3. Generation auf die Entstehung von Resistenzen in der Darmflora. (CEREMI)

Die Selektion resistenter Bakterien innerhalb der Mikrobiota stellt den Hauptmechanismus für die Entstehung und Verbreitung bakterieller Resistenz gegen Antibiotika dar. Ceftriaxon ist ein Cephalosporin der 3. Generation, das die intestinale Mikrobiota aufgrund seiner hohen biliären Clearance einem wichtigen Selektionsdruck aussetzt. Es wird daher vermutet, dass es eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Resistenzen von Enterobakterien gegen Cephalosporine der 3. Generation spielt. Seine pharmakokinetischen Eigenschaften erlauben eine einmal tägliche Verabreichung, und es wird häufiger verwendet als Cefotaxim, das Ter-in-the-Injektionen erfordert, dessen hauptsächliche Ausscheidung über den Urin jedoch auf eine geringere Auswirkung auf die Darmmikrobiota hindeutet.

Unsere Hypothese ist, dass Ceftriaxon einen höheren Selektionsdruck auf die Darmmikrobiota ausübt als Cefotaxim.

Unser Hauptziel ist es, die Wirkung einer Monotherapie mit Ceftriaxon oder Cefotaxim auf die Entstehung von Resistenzen von Enterobakterien gegenüber Cephalosporinen der 3. Generation innerhalb der Darmmikrobiota zu vergleichen.

Zu den sekundären Zielen gehören:

• Vergleich der Wirkung von Ceftriaxon und Cefotaxim auf die Anzahl von (i) Enterobakterien insgesamt, (ii) Cephalosporin-resistenten Enterobakterien der 3. Generation gemäß dem Resistenzmechanismus, (iii) Kolonisationsresistenz in der Darmmikrobiota
• Pharmakokinetische Analyse von Cefotaxim und Ceftriaxon im Steady-State und Zusammenhang zwischen Plasma- und Stuhlexposition gegenüber jedem antimikrobiellen Mittel
• Analyse des Zusammenhangs zwischen der individuellen Exposition gegenüber Ceftriaxon und Cefotaxim und deren Auswirkungen auf die Darmmikrobiota.

Das Hauptbewertungskriterium ist die Fläche unter der Kurve der Cephalosporin-resistenten Enterobakterien der 3. Generation in der Darmmikrobiota zwischen D0 und D7.

Zu den sekundären Bewertungskriterien gehören:

• Bakterien- und Pilz-AUC (Fläche unter der Kurve) in der Darmmikrobiota zwischen D0 und D7 und zwischen D0 und D15. Anteil der Patienten mit Cephalosporin-resistenten Enterobakterien der 3. Generation und Anteil der Patienten mit nicht kommensalen Bakterien und Pilzen in der Darmmikrobiota zu Tag 30, Tag 90 und Tag 180.
• Untersuchte pharmakokinetische Parameter: Gesamt-Bocy-Clearance, Verteilungsvolumen, Halbwertszeit. Untersuchte Parameter der Plasmaexposition: AUC, maximale und minimale Konzentration im Steady-State. Untersuchter fäkaler Expositionsparameter: AUC zwischen D0 und D7.
• Assoziation zwischen Plasma- und Stuhlexposition und AUC von Bakterien- und Pilzzahlen zwischen D0 und D7.

Methodik:

Offene, randomisierte prospektive Studie in parallelen Gruppen bei gesunden Probanden. Jeder Freiwillige wird 3 Tage lang entweder mit Ceftriaxon (1 Gramm pro Tag) oder Cefotaxim (1 Gramm alle 8 Stunden) behandelt. Stuhlproben werden vor (3 Proben, D-14, D-7 und D-1) und nach der ersten Verabreichung des Antibiotikums (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180) entnommen ).

Die Bakterienanalyse der Kotproben wird blind von der Behandlungsgruppe durchgeführt. Die Arzneimittelplasmakonzentration wird im Steady-State bestimmt (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h für Cefotaxim und T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h für Ceftriaxon). Die Drogenkonzentration im Kot wird an den zwischen D0 und D7 entnommenen Proben gemessen.

Die pharmakokinetische Analyse wird nach dem Populationsansatz durchgeführt. Alle statistischen Analysen werden mit nicht parametrischen Tests durchgeführt.