Impatto della scelta delle cefalosporine di terza generazione sull'emergenza della resistenza nel microbiota intestinale. (CEREMI)

La selezione di batteri resistenti all'interno del microbiota costituisce il meccanismo principale per l'emergenza e la diffusione della resistenza batterica agli antibiotici. Ceftriaxone è una cefalosporina di terza generazione che espone il microbiota intestinale a un'importante pressione selettiva, a causa della sua elevata clearance biliare. Si sospetta quindi che abbia un ruolo importante nella comparsa della resistenza degli enterobatteri alle cefalosporine di terza generazione. Le sue caratteristiche farmacocinetiche ne consentono la somministrazione una volta al giorno, ed è maggiormente utilizzato rispetto al cefotaxime, che richiede ter nelle iniezioni ma la cui eliminazione prevalentemente urinaria suggerisce un minore impatto sul microbiota intestinale.

La nostra ipotesi è che ceftriaxone eserciti una maggiore pressione selettiva sul microbiota intestinale rispetto a cefotaxime.

Il nostro obiettivo principale è confrontare l'effetto di una monoterapia con ceftriaxone o cefotaxime sull'emergenza della resistenza degli enterobatteri alle cefalosporine di terza generazione all'interno del microbiota intestinale.

Gli obiettivi secondari includono:

• Confronto dell'effetto di ceftriaxone e cefotaxime sulla conta di (i) enterobatteri totali, (ii) enterobatteri resistenti alle cefalosporine di terza generazione secondo il meccanismo di resistenza, (iii) resistenza alla colonizzazione nel microbiota intestinale
• Analisi farmacocinetica di cefotaxime e ceftriaxone allo stato stazionario e collegamento tra esposizione plasmatica e fecale a ciascun antimicrobico
• Analisi dell'associazione tra esposizione individuale a ceftriaxone e cefotaxime e loro impatto sul microbiota intestinale.

Il principale criterio di valutazione è l'area sotto la curva degli enterobatteri resistenti alle cefalosporine di terza generazione nel microbiota intestinale tra D0 e D7.

I criteri di valutazione secondari includono:

• AUC batterica e fungina (area sotto la curva) nel microbiota intestinale tra D0 e D7 e tra D0 e D15. Proporzione di pazienti con enterobatteri resistenti alle cefalosporine di 3a generazione e percentuale di pazienti con batteri e funghi non commensali nel microbiota intestinale a D30, a D90 e a D180.
• Parametri farmacocinetici studiati: clearance totale di Bocy, volume di distribuzione, emivita. Parametri di esposizione al plasma studiati: AUC, concentrazione massima e minima allo stato stazionario. Parametro di esposizione fecale studiato: AUC tra D0 e D7.
• Associazione tra esposizione plasmatica e fecale e AUC della conta batterica e fungina tra D0 e D7.

Metodologia :

Studio prospettico aperto e randomizzato in gruppi paralleli su volontari sani. Ogni volontario sarà trattato per 3 giorni con ceftriaxone (1 grammo al giorno) o cefotaxime (1 grammo ogni 8 ore). I campioni fecali saranno raccolti prima (3 campioni, D-14, D-7 e D-1) e dopo la prima somministrazione dell'antibiotico (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

L'analisi batterica dei campioni fecali verrà eseguita alla cieca dal gruppo di trattamento. La concentrazione plasmatica del farmaco sarà determinata allo stato stazionario (T0, T0.5h, T1h, T2h, T4, T6h per cefotaxime e T0, T0.5h, T1h, T2h, T4, T8h per ceftriaxone). La concentrazione del farmaco nelle feci sarà misurata sui campioni ottenuti tra D0 e D7.

L'analisi farmacocinetica sarà eseguita utilizzando l'approccio di popolazione. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando test non parametrici.