Impact du choix des céphalosporines de 3e génération sur l'émergence de résistances dans le microbiote Intestinal. (CEREMI)

La sélection de bactéries résistantes au sein du microbiote constitue le principal mécanisme d'émergence et de diffusion de la résistance bactérienne aux antibiotiques. La ceftriaxone est une céphalosporine de 3ème génération qui expose le microbiote intestinal à une importante pression de sélection, du fait de sa forte clairance biliaire. Il est ainsi suspecté d'avoir un rôle important dans l'émergence de la résistance des entérobactéries aux céphalosporines de 3ème génération. Ses caractéristiques pharmacocinétiques permettent une administration une fois par jour, et il est plus largement utilisé que le céfotaxime, qui nécessite des injections ter in die mais dont l'élimination principalement urinaire suggère un impact moindre sur le microbiote intestinal.

Notre hypothèse est que la ceftriaxone exerce une pression de sélection plus élevée sur le microbiote intestinal que la céfotaxime.

Notre objectif principal est de comparer l'effet d'une monothérapie par ceftriaxone ou céfotaxime sur l'émergence de résistances d'entérobactéries aux céphalosporines de 3ème génération au sein du microbiote intestinal.

Les objectifs secondaires incluent :

• Comparaison de l'effet de la ceftriaxone et de la céfotaxime sur le nombre (i) d'entérobactéries totales, (ii) d'entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3e génération selon le mécanisme de résistance, (iii) de résistance à la colonisation dans le microbiote intestinal
• Analyse pharmacocinétique du céfotaxime et de la ceftriaxone à l'état d'équilibre et lien entre les expositions plasmatiques et fécales à chaque antimicrobien
• Analyse de l'association entre l'exposition individuelle à la ceftriaxone et au céfotaxime et leur impact sur le microbiote intestinal.

Le principal critère d'évaluation est l'aire sous la courbe des entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3ème génération dans le microbiote intestinal entre J0 et J7.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent :

• ASC (aire sous la courbe) bactérienne et fongique dans le microbiote intestinal entre J0 et J7 et entre J0 et J15. Proportion de patients porteurs d'entérobactéries résistantes aux céphalosporines de 3ème génération et proportion de patients porteurs de bactéries et champignons non commensaux dans le microbiote intestinal à J30, à J90 et à J180.
• Paramètres pharmacocinétiques étudiés : clairance corporelle totale, volume de distribution, demi-vie. Paramètres d'exposition plasmatique étudiés : ASC, concentration maximale et minimale à l'état d'équilibre. Paramètre d'exposition fécale étudié : ASC entre J0 et J7.
• Association entre l'exposition plasmatique et fécale et l'ASC des numérations bactériennes et fongiques entre J0 et J7.

Méthodologie :

Etude prospective ouverte, randomisée en groupes parallèles chez des volontaires sains. Chaque volontaire sera traité pendant 3 jours soit par la ceftriaxone (1 gramme par jour) soit par la céfotaxime (1 gramme toutes les 8 heures). Des échantillons fécaux seront prélevés avant (3 échantillons, J-14, J-7 et J-1) et après la première administration de l'antibiotique (J1, J2, J3, J4, J7, J10, J15, J30, J90, J180 ).

L'analyse bactérienne des échantillons fécaux sera effectuée à l'aveugle à partir du groupe de traitement. La concentration plasmatique du médicament sera déterminée à l'état d'équilibre (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h pour le céfotaxime et T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h pour la ceftriaxone). La concentration du médicament dans les fèces sera mesurée sur les échantillons obtenus entre J0 et J7.

L'analyse pharmacocinétique sera effectuée en utilisant l'approche populationnelle. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de tests non paramétriques.