Inverkan av valet av 3:e generationens cefalosporiner på uppkomsten av resistens i mikrobiota tarmen. (CEREMI)

Urval av resistenta bakterier inom mikrobiotan utgör huvudmekanismen för uppkomsten och spridningen av bakteriell resistens mot antibiotika. Ceftriaxon är ett 3:e generationens cefalosporin som utsätter tarmmikrobiotan för ett viktigt urvalstryck, på grund av dess höga gallclearance. Det misstänks därmed ha en viktig roll i uppkomsten av resistens hos enterobakterier mot 3:e generationens cefalosporiner. Dess farmakokinetiska egenskaper tillåter administrering en gång dagligen, och det används mer än cefotaxim, som kräver ter in die injektioner men vars huvudsakligen urineliminering tyder på en lägre påverkan på tarmmikrobiotan.

Vår hypotes är att ceftriaxon utövar ett högre selektionstryck på tarmmikrobiotan än cefotaxim.

Vårt huvudmål är att jämföra effekten av en monoterapi med ceftriaxon eller cefotaxim på uppkomsten av resistens hos enterobakterier mot 3:e generationens cefalosporiner i tarmmikrobiotan.

Sekundära mål inkluderar:

• Jämförelse av effekten av ceftriaxon och cefotaxim på antalet (i) totala enterobakterier, (ii) 3:e generationens cefalosporinresistenta enterobakterier enligt resistensmekanismen, (iii) kolonisationsresistens i tarmmikrobiotan
• Farmakokinetisk analys av cefotaxim och ceftriaxon vid steady-state, och koppling mellan plasma och fekal exponering för varje antimikrobiell medel
• Analys av sambandet mellan individuell exponering för ceftriaxon och cefotaxim och deras inverkan på tarmmikrobiotan.

De huvudsakliga utvärderingskriterierna är området under kurvan för 3:e generationens cefalosporinresistenta enterobakterier i tarmmikrobiotan mellan D0 och D7.

Sekundära utvärderingskriterier inkluderar:

• Bakteriell och svamp-AUC (area under kurvan) i tarmmikrobiotan mellan D0 och D7 och mellan D0 och D15. Andel patienter med 3:e generationens cefalosporinresistenta enterobakterier och andel patienter med icke-kommensala bakterier och svampar i tarmmikrobiotan vid D30, vid D90 och vid D180.
• Undersökta farmakokinetiska parametrar: totalt bocy clearance, distributionsvolym, halveringstid. Undersökta plasmaexponeringsparametrar: AUC, maximal och minimal koncentration vid steady-state. Undersökt fekal expositionsparameter: AUC mellan D0 och D7.
• Samband mellan plasma- och fekal exponering och AUC för bakterie- och svampantal mellan D0 och D7.

Metodik:

Öppen, randomiserad prospektiv studie i parallella grupper på friska frivilliga. Varje frivillig kommer att behandlas i 3 dagar med antingen ceftriaxon (1 gram per dag) eller cefotaxim (1 gram var 8:e timme). Fekala prover kommer att samlas in före (3 prover, D-14, D-7 och D-1) och efter den första administreringen av antibiotikan (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

Bakterieanalys av fekala prover kommer att utföras blint från behandlingsgruppen. Läkemedlets plasmakoncentration kommer att bestämmas vid steady-state (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h för cefotaxim och T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h för ceftriaxon). Läkemedelskoncentrationen i avföringen kommer att mätas på proverna som erhålls mellan D0 och D7.

Farmakokinetisk analys kommer att utföras med användning av populationsmetoden. All statistisk analys kommer att utföras med hjälp av icke-parametriska tester.