第三代头孢菌素的选择对肠道微生物群耐药性出现的影响。 (CEREMI)

微生物群中耐药细菌的选择构成了细菌对抗生素耐药性出现和扩散的主要机制。 头孢曲松是第 3 代头孢菌素，由于其高胆道清除率，它使肠道微生物群面临重要的选择压力。 因此怀疑它在肠杆菌对第三代头孢菌素耐药性的出现中起重要作用。 其药代动力学特性允许每天给药一次，并且比头孢噻肟更广泛地使用，头孢噻肟需要注射，但主要通过尿液消除表明对肠道微生物群的影响较小。

我们的假设是头孢曲松对肠道微生物群的选择压力高于头孢噻肟。

我们的主要目标是比较头孢曲松或头孢噻肟单一疗法对肠道微生物群中肠杆菌对第三代头孢菌素耐药性出现的影响。

次要目标包括：

• 根据耐药机制比较头孢曲松和头孢噻肟对 (i) 总肠杆菌数、(ii) 第三代头孢菌素耐药肠杆菌数、(iii) 肠道菌群定植耐药性的影响
• 稳态下头孢噻肟和头孢曲松的药代动力学分析，以及血浆和粪便暴露与每种抗菌素之间的联系
• 头孢曲松和头孢噻肟个体暴露之间的关联分析及其对肠道微生物群的影响。

主要评价标准为D0~D7肠道菌群中耐第3代头孢菌素肠杆菌的曲线下面积。

次要评估标准包括：

• D0 和 D7 之间以及 D0 和 D15 之间肠道微生物群中细菌和真菌的 AUC（曲线下面积）。 D30、D90 和 D180 时肠道微生物群中第三代头孢菌素耐药肠细菌患者的比例以及非共生细菌和真菌患者的比例。
• 研究的药代动力学参数：总清除率、分布容积、半衰期。 研究了血浆暴露参数：AUC、稳态下的最大和最小浓度。 研究了粪便暴露参数：D0 和 D7 之间的 AUC。
• D0 和 D7 之间血浆和粪便暴露与细菌和真菌计数的 AUC 之间的关联。

方法 ：

在健康志愿者的平行组中进行开放、随机前瞻性研究。 每位志愿者将接受头孢曲松（每天 1 克）或头孢噻肟（每 8 小时 1 克）治疗 3 天。 粪便样本将在（3 个样本，D-14、D-7 和 D-1）之前和第一次施用抗生素之后（D1、D2、D3、D4、D7、D10、D15、D30、D90、D180）收集).

对治疗组的粪便样品进行盲法细菌分析。 将在稳态下测定药物血浆浓度（头孢噻肟的 T0、T0.5h、T1h、T2h、T4、T6h 和头孢曲松的 T0、T0.5h、T1h、T2h、T4、T8h）。 将在 D0 和 D7 之间获得的样本上测量粪便中的药物浓度。

将使用群体方法进行药代动力学分析。 所有统计分析都将使用非参数测试进行。