Impacto da Escolha de Cefalosporinas de 3ª Geração no Surgimento de Resistência na Microbiota Intestinal. (CEREMI)

A seleção de bactérias resistentes dentro da microbiota constitui o principal mecanismo para o surgimento e a difusão da resistência bacteriana aos antibióticos. A ceftriaxona é uma cefalosporina de 3ª geração que expõe a microbiota intestinal a uma importante pressão seletiva, devido ao seu alto clearance biliar. Suspeita-se, portanto, que tenha um papel importante no surgimento de resistência de enterobactérias às cefalosporinas de 3ª geração. As suas características farmacocinéticas permitem uma administração única diária, sendo mais utilizada do que a cefotaxima, que requer maior administração nas injeções mas cuja eliminação principalmente urinária sugere menor impacto na microbiota intestinal.

Nossa hipótese é que a ceftriaxona exerce uma pressão de seleção maior na microbiota intestinal do que a cefotaxima.

Nosso principal objetivo é comparar o efeito de uma monoterapia com ceftriaxona ou cefotaxima no surgimento de resistência de enterobactérias às cefalosporinas de 3ª geração na microbiota intestinal.

Os objetivos secundários incluem:

• Comparação do efeito de ceftriaxona e cefotaxima nas contagens de (i) enterobactérias totais, (ii) enterobactérias resistentes às cefalosporinas de 3ª geração de acordo com o mecanismo de resistência, (iii) resistência à colonização na microbiota intestinal
• Análise farmacocinética de cefotaxima e ceftriaxona no estado de equilíbrio e ligação entre as exposições plasmática e fecal a cada antimicrobiano
• Análise da associação entre exposição individual à ceftriaxona e cefotaxima e seu impacto na microbiota intestinal.

O principal critério de avaliação é a área sob a curva das enterobactérias resistentes às cefalosporinas de 3ª geração na microbiota intestinal entre D0 e D7.

Os critérios de avaliação secundária incluem:

• AUC (área sob a curva) bacteriana e fúngica na microbiota intestinal entre D0 e D7 e entre D0 e D15. Proporção de pacientes com enterobactérias resistentes às cefalosporinas de 3ª geração e proporção de pacientes com bactérias não comensais e fungos na microbiota intestinal em D30, D90 e D180.
• Parâmetros farmacocinéticos estudados: depuração total do corpo, volume de distribuição, meia-vida. Parâmetros de exposição plasmática estudados: AUC, concentração máxima e mínima no estado estacionário. Parâmetro de exposição fecal estudado: AUC entre D0 e D7.
• Associação entre exposição plasmática e fecal e AUC das contagens bacterianas e fúngicas entre D0 e D7.

Metodologia:

Estudo prospectivo randomizado aberto em grupos paralelos em voluntários saudáveis. Cada voluntário será tratado por 3 dias com ceftriaxona (1 grama por dia) ou cefotaxima (1 grama a cada 8 horas). Amostras fecais serão coletadas antes (3 amostras, D-14, D-7 e D-1) e após a primeira administração do antibiótico (D1, D2, D3, D4, D7, D10, D15, D30, D90, D180 ).

A análise bacteriana das amostras fecais será realizada às cegas no grupo de tratamento. A concentração plasmática da droga será determinada no estado estacionário (T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T6h para cefotaxima e T0, T0,5h, T1h, T2h, T4, T8h para ceftriaxona). A concentração da droga nas fezes será medida nas amostras obtidas entre D0 e D7.

A análise farmacocinética será realizada usando a abordagem populacional. Todas as análises estatísticas serão realizadas por meio de testes não paramétricos.