健康なボランティアの食道過敏症に対する副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン (CRH) の影響 (CRH)

はじめに 胃食道逆流症 (GERD) は、食道への胃内容物の逆流に起因する症状 (胸やけ、逆流) または病変の存在です。 人間の場合、痛みは、感覚的、生理学的、心理的側面から構成されたマルチモーダルな体験です。 臨床状況を模倣するために、実験モデルは、さまざまな受容体と中枢神経系メカニズムが活性化されるマルチモーダル試験レジメンに基づいている必要があります。 典型的および非典型的な症状は、酸の逆流だけでなく、酸性度の低い pH (pH 4 ～ 7) での逆流によっても発生する可能性があります。 プロトンポンプ阻害剤 (PPI) 療法で症状が持続する GERD 患者では、進行中の弱酸性逆流が重要な根本的要因として十分に確立されています。 弱酸性逆流中の症状発生の根拠はまだ決定されていませんが、pH 4 ～ 7 の範囲での酸感受性、機械的膨張、他の化学的要因に対する感受性、生理的レベルの逆流に対する食道過敏症が提案されています。 研究者は、内臓過敏症が症状の知覚に重要な役割を果たしていると推測しています。 これは、PPI 治療中の生理学的数値内で通常の逆流パラメータによって示唆されます。 また、研究者らは以前に、難治性GERD患者は、HVと比較して、熱的、化学的、および機械的食道刺激に対する内臓過敏症が増加していることを示しました。

ストレスが人間の内臓感受性に影響を与えることはよく知られています。 GERD患者の大多数は、症状の悪化を引き起こす重要な要因としてストレスを報告しています. 実際のストレッサーは、食道酸曝露に対する知覚反応を高めることにより、GERD 患者の胸やけを悪化させる可能性があります。 心理状態と消化管機能の相互作用は、複雑で発展途上の分野です。 胃腸 (GI) 管へのストレスの影響を仲介する脳腸軸は、過敏性腸症候群 (IBS) や機能性消化不良 (FD) などの機能性 GI 障害の病因において極めて重要な役割を果たしていると考えられてきました。 ストレスによって引き起こされる内臓の過敏症の考えられるメカニズムは、バリア機能障害である可能性があります。 ヒトで実施された研究では、急性の心理的ストレッサーがマスト細胞に依存する形で透過性亢進を誘発し、外因性末梢 CRH がバリア機能への影響を再現することが示されました。 この腸透過性の増加は、内臓過敏症の前提条件として現れる現象です。 食道過敏症に対する CRH の急性の役割は研究されていません。

材料と方法 研究は、食道の熱的、機械的、電気的、および化学的刺激を可能にするマルチモーダル食道刺激プローブを使用して実行されます。

各刺激の間、HV は VAS を使用して症状の知覚を記録します。 最初の知覚 (VAS=1)、痛覚閾値 (VAS=5)、痛覚閾値 (VAS=7) が記録されます。 VAS 7 に達すると、すべての刺激が直ちに終了します。 VAS 7 の時点で、被験者は関連する痛みの領域を描き、痛みの場所を特定するよう求められます。

熱刺激は、プローブに取り付けられたバルーンを介して、ウォーターバスで加熱された生理食塩水を再循環させることによって実行されます。 刺激温度は、水浴からバルーンへの流量を増加させることによって着実に上昇します。 機械的刺激を避けるため、バルーンの容量は一定 (5ml) に保たれます。 バルーン内の温度センサーが刺激温度を継続的に監視し、研究全体を通してコンピューターにオンラインで表示されます。

機械的刺激は、バルーンの膨張によって行われます。 膨張を誘発するバルーンへの生理食塩水の流れは、コンピューター制御のポンプによって調整されます。 バルーン内のボリュームは、刺激を通じてコン​​ピューター画面に表示されます。 機械的刺激は、熱刺激を避けるために摂氏 37 度の水で行います。

電気刺激は、プローブに取り付けられた 2 つの電極によって実行されます。 シングル バースト パルスは、200Hz で 1ms の持続時間で与えられます。 パルスの振幅は 0.5mA のステップで増加します。 以前の研究では、より高い強度での心房キャプチャが示されているため、最大強度は 50 mA に制限されています。 電気刺激中の安全対策として、心電図 (ECG) モニタリングが実行されます。

化学的刺激は、食道遠位部に酸性溶液（HCl 0.1N）を2ml/分の流速で注入することによって行う。 刺激は最大 30 分間続きます。

一晩断食した後、被験者は研究が行われるガストハイスベルクのルーベン大学病院の内視鏡検査ユニットに来ます。 被験者ごとに 2 つのセッションがスケジュールされます。1 つのプラセボ セッションと 1 つの CRH セッションで、それぞれの間に少なくとも 1 週間の間隔があります。 プラセボまたは薬物に関する限り、セッションはシングルブラインド方式で行われます。 プラセボおよびCRH投与の順序は、順序を決定するカードの箱からカードを引くことによって無作為化されます。

セッションの開始時に、マルチモーダル刺激プローブが口から配置されます。 プローブが食道に配置された後、プローブは顎に固定され、被験者は研究全体で半横臥位のままになります。 実際の刺激が始まる前に、プローブの感覚に慣れ、VAS メーターの正しい使用方法を説明するために、15 分間の適応期間があります。 マルチモーダル食道刺激プローブの摂取から 15 分後、100 μg の注射用 CRH 粉末 (CRH ferring®、Ferring、Aalst、ベルギー) と 1 mL の NaCl 0.9% を一緒に入れ、その後溶液を静脈内に注射します。 1分。 この用量では、副作用は患者の 75% で 5 ～ 45 分続く一時的な顔面紅潮に限定されます。 プラセボ セッション中に、1 mL の NaCl 0.9% を CRH 投与に使用するものと同じ注射器に入れ、静脈内に注射します (IV)。 このようにして、HVはCRHまたはプラセボの投与について盲検化されます。 時間が経つにつれて、各 HV は最初のセッションでランダムな順序でプラセボまたは CRH を受け取ります。 2 回目のセッションでは、被験者は最初に受け取っていない別の製品を受け取ります。

各セッションで唾液サンプルを採取して、プラセボまたはCRH投与の直前、投与後30、60、90、および120分で唾液コルチゾールを測定します。 唾液コルチゾールはELISAによって決定されます。 すべてのセッションで、刺激テストの前後に、POMS および STAI 状態アンケートによって一般的な気分の評価が行われます。 POMS は、現時点でのさまざまな感情や感情を表す言葉で構成されています。 STAI 状態は検証済みであり、一時的な不安状態の測定に広く使用されています。

データ分析 主な目的は、CRH を注射した場合と注射しない場合の熱刺激の違いを示すことです。 含まれる HV の数は、中程度の比較テストで計算されます。 最初の種のリスク α が 5% で一方的な定式化の場合、調査員は、予想される違いを強調し、80% の検出力を確保するために、合計 15 HV を含める必要があります。

温度、体積、バルーンの断面積、圧力、および電流は、最初の知覚、痛みの知覚閾値、および痛みの許容閾値で測定され、食道の感受性を決定するために使用されます。 さまざまな刺激（熱、機械、電気、化学）に対する食道の感受性を、CRH とプラセボの条件で比較します。

CRH投与のストレス誘発能力を決定するために、ストレスプロトコル後のPOMS、STAI、およびコルチゾールレベルを、最初の研究日の基礎測定値と比較します。