Effekten af ​​corticotrophin-releasing hormon (CRH) på esophageal sensitivitet hos raske frivillige (CRH)

INTRODUKTION Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD) er tilstedeværelsen af ​​symptomer (halsbrand, opstød) eller læsioner, der kan tilskrives tilbagesvaling af maveindhold i spiserøret. Hos mennesker er smerte en multimodal oplevelse sammensat af sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For at efterligne den kliniske situation bør eksperimentelle modeller baseres på multimodale testregimer, hvor forskellige receptorer og centralnervesystemets mekanismer aktiveres. Typiske og atypiske symptomer kan ikke kun opstå fra sur refluks, men også fra refluks med mindre sur pH (pH 4-7). Hos GERD-patienter med vedvarende symptomer i behandling med protonpumpehæmmere (PPI) er vedvarende svagt sur refluks veletableret som en vigtig underliggende faktor. Grundlaget for symptomgenerering under svagt sur refluks er endnu ikke fastlagt, men syrefølsomhed i pH-området 4-7, mekanisk udspilning, følsomhed over for andre kemiske faktorer og spiserørsoverfølsomhed over for fysiologiske niveauer af refluks er blevet foreslået. Forskerne spekulerer i, at visceral overfølsomhed spiller en vigtig rolle i symptomopfattelsen. Dette antydes af refluksparametrene, der er sædvanlige inden for det fysiologiske tal under PPI-behandling. Forskerne har også tidligere vist, at refraktære GERD-patienter har øget visceral overfølsomhed for termisk, kemisk og mekanisk esophageal stimulation sammenlignet med HV.

Stress er velkendt for at påvirke visceral følsomhed hos mennesker. Et flertal af patienter med GERD rapporterer stress som en vigtig faktor, der udløser symptomforværring. En stressfaktor i det virkelige liv kan forværre halsbrand hos GERD-patienter ved at forbedre perceptuel respons på esophageal syreeksponering. Samspillet mellem psykologisk tilstand og GI-funktion er et komplekst og udviklende felt. Hjerne-tarm-aksen, der medierer virkningerne af stress på mave-tarmkanalen, er blevet betragtet som en central aktør i patogenesen af ​​funktionelle GI-lidelser som irritabel tyktarm (IBS) og funktionel dyspepsi (FD). En mulig mekanisme for stress-induceret visceral følsomhed kunne være barrieredysfunktionen. En undersøgelse udført i mennesker viste, at en akut psykologisk stressfaktor inducerer hyperpermeabilitet på en mastcelleafhængig måde, og eksogen perifer CRH rekapitulerede dens virkninger på barrierefunktionen. Denne stigning i intestinal permeabilitet er et fænomen, der fremstår som en forudsætning for visceral overfølsomhed. Den akutte rolle af CRH på esophageal følsomhed er ikke blevet undersøgt.

MATERIALER OG METODER Undersøgelser vil blive udført ved hjælp af en multimodal esophageal stimulation sonde, som muliggør esophageal termiske, mekaniske, elektriske og kemiske stimuleringer.

Under hver stimulering vil HV registrere symptomopfattelse ved hjælp af VAS. Første perception (VAS=1), smerteopfattelsestærskel (VAS=5) og smertetolerancetærskel (VAS=7) vil blive registreret. Alle stimuleringer vil blive afsluttet øjeblikkeligt, når VAS 7 er nået. På tidspunktet for VAS 7 vil forsøgspersoner blive bedt om at tegne det henviste smerteområde for at identificere smertestedet.

Termisk stimulation vil blive udført ved at recirkulere en saltvandsopløsning, opvarmet af et vandbad, gennem ballonen monteret på sonden. Stimuleringstemperaturen øges støt ved at øge flowet fra vandbadet til ballonen. Volumenet i ballonen holdes konstant (5 ml) for at undgå mekanisk stimulering. En temperatursensor i ballonen vil løbende overvåge stimulationstemperaturen, som vises online på en computer under hele undersøgelsen.

Mekanisk stimulation vil blive udført ved udspilning af ballonen. Strømmen af ​​saltvand ind i ballonen, hvilket inducerer udspilningen, reguleres af en computerstyret pumpe. Volumen i ballonen vises på computerskærmen under hele stimulationen. Mekaniske stimulationer vil blive udført med vand på 37 grader Celsius, for at undgå termisk stimulation.

Elektrisk stimulation vil blive udført af 2 elektroder monteret på sonden. Enkelte burst-impulser vil blive givet med en varighed på 1ms ved 200Hz. Amplituden af ​​pulserne vil stige med trin på 0,5mA. Den maksimale intensitet er begrænset til 50 mA, da tidligere undersøgelser har vist atriel indfangning med højere intensiteter. Elektrokardiogram (EKG) overvågning vil blive udført som en sikkerhedsforanstaltning under de elektriske stimuleringer.

Kemisk stimulering vil blive udført ved at infundere en sur opløsning (HCl 0,1N) i den distale spiserør med en flowhastighed på 2ml/min. Stimuleringen varer i maksimalt 30 min.

Efter en faste natten over vil forsøgspersoner komme til endoskopienheden på universitetshospitalet i Leuven, Gasthuisberg, hvor undersøgelsen vil blive udført. Der vil blive planlagt to sessioner for hvert emne: en placebo- og en CRH-session med mindst en uges interval mellem hver af dem. Sessioner vil køre på en enkelt-blind måde, hvad angår placebo eller medicin. Rækkefølgen af ​​placebo og CRH-administration vil blive randomiseret ved at trække kort fra en kasse med kort, der bestemmer rækkefølgen.

I begyndelsen af ​​sessionen vil den multimodale stimulationssonde blive placeret gennem munden. Efter at sonden er placeret i spiserøret, vil den blive fastgjort til hagen, og forsøgspersonen vil forblive i halvliggende stilling under hele undersøgelsen. Inden selve stimulationerne starter, vil der være en tilpasningsperiode på 15 min, for at vænne sig til følelsen af ​​sonden og for at give instruktioner til korrekt brug af VAS-måleren. Femten minutter efter indtagelsen af ​​den multimodale esophageal stimulation sonde, vil 100 µg CRH pulver til injektion (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgien) og 1 ml NaCl 0,9% blive sat sammen, derefter vil opløsningen blive injiceret intravenøst ​​i løbet af 1 minut. Med denne dosis begrænses bivirkningerne til forbigående ansigtsrødmen, der varer fra 5 til 45 minutter hos 75 % af patienterne. Under placebo-sessioner vil 1mL NaCl 0,9% blive puttet i en identisk sprøjte som den, der blev brugt til CRH-administration, og derefter injiceret intravenøst ​​(IV). På denne måde vil HV blive blindet for administration af CRH eller placebo. Over tid vil hver HV modtage placebo eller CRH i den første session i en tilfældig rækkefølge. I den anden session vil forsøgspersonen modtage det andet produkt, som han/hun ikke modtog første gang.

Spytprøver vil blive udtaget ved hver session for at bestemme spytkortisol umiddelbart før placebo eller CRH-administration, 30, 60, 90 og 120 minutter efter administration. Spytkortisol vil blive bestemt ved ELISA. På hver session vil en vurdering af det generelle humør blive udført af POMS- og STAI-statsspørgeskemaerne før og efter stimulationstestene. POMS består af ord, der beskriver forskellige følelser og følelser i øjeblikket. STAI-tilstanden er valideret og udbredt til måling af forbigående angsttilstande.

DATAANALYSE Hovedformålet er at vise en forskel for termisk stimulering med eller uden injektion af CRH. Antallet af HV, der skal inkluderes, beregnes med en medium sammenligningstest. For en første risikoart α på 5 % og en ensidig formulering skal efterforskerne inkludere 15 HV i alt for at fremhæve de forventede forskelle og sikre en styrke på 80 %.

Temperatur, volumen, tværsnitsareal af ballonen, tryk og elektrisk strøm vil blive målt ved første perception, smerteopfattelsestærskel og smertetolerancetærskel og vil blive brugt til at bestemme esophageal følsomhed. Spiserørets følsomhed for de forskellige stimuli (varme, mekaniske, elektriske og kemiske) vil blive sammenlignet mellem CRH- og placebotilstande.

For at bestemme den stress-inducerende evne til CRH-administration, vil POMS-, STAI- og cortisol-niveauerne efter stress-protokollen blive sammenlignet med de basale målinger på den første undersøgelsesdag.