Effekten av kortikotrofinfrigjørende hormon (CRH) på esofageal følsomhet hos friske frivillige (CRH)

INNLEDNING Gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) er tilstedeværelsen av symptomer (halsbrann, oppstøt) eller lesjoner som kan tilskrives refluks av mageinnhold i spiserøret. Hos mennesker er smerte en multimodal opplevelse komponert av sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For å etterligne den kliniske situasjonen, bør eksperimentelle modeller være basert på multimodale testregimer der ulike reseptorer og sentralnervesystemmekanismer aktiveres. Typiske og atypiske symptomer kan ikke bare oppstå fra sur refluks, men også fra refluks med mindre sur pH (pH 4-7). Hos GERD-pasienter med vedvarende symptomer på behandling med protonpumpehemmer (PPI), er pågående svakt sur refluks godt etablert som en viktig underliggende faktor. Grunnlaget for symptomgenerering under svakt sur refluks gjenstår å fastsette, men syrefølsomhet i pH-området 4-7, mekanisk distensjon, følsomhet for andre kjemiske faktorer og spiserørsoverfølsomhet for fysiologiske nivåer av refluks er foreslått. Etterforskerne spekulerer i at visceral overfølsomhet spiller en viktig rolle i symptomoppfatning. Dette antydes av refluksparametrene som er vanlige innenfor det fysiologiske tallet under PPI-behandling. I tillegg har etterforskerne tidligere vist at refraktære GERD-pasienter har økt visceral overfølsomhet for termisk, kjemisk og mekanisk esophageal stimulering sammenlignet med HV.

Stress er velkjent for å påvirke visceral følsomhet hos mennesker. Et flertall av pasienter med GERD rapporterer stress som en viktig faktor som utløser symptomforverring. En stressfaktor i det virkelige liv kan forverre halsbrann hos GERD-pasienter ved å øke perseptuell respons på esophageal syreeksponering. Samspillet mellom psykologisk tilstand og GI-funksjon er et komplekst og utviklende felt. Hjerne-tarm-aksen, som medierer effekten av stress på mage-tarmkanalen (GI), har blitt ansett som en sentral aktør i patogenesen av funksjonelle GI-lidelser som irritabel tarmsyndrom (IBS) og funksjonell dyspepsi (FD). En mulig mekanisme for stressindusert visceral følsomhet kan være barrieredysfunksjonen. En studie utført på mennesker viste at en akutt psykologisk stressfaktor induserer hyperpermeabilitet på en mastcelleavhengig måte, og eksogen perifer CRH rekapitulerte effektene på barrierefunksjonen. Denne økningen i intestinal permeabilitet er et fenomen som fremstår som en forutsetning for visceral overfølsomhet. Den akutte rollen til CRH på esophageal sensitivitet er ikke studert.

MATERIALER OG METODER Studier vil bli utført ved bruk av en multimodal esophageal stimuleringssonde som tillater esophageal termisk, mekanisk, elektrisk og kjemisk stimulering.

Under hver stimulering vil HV registrere symptomoppfatning ved hjelp av VAS. Første persepsjon (VAS=1), smertepersepsjonsterskel (VAS=5) og smertetoleranseterskel (VAS=7) vil bli registrert. Alle stimuleringer vil bli avsluttet umiddelbart når VAS 7 er nådd. På tidspunktet for VAS 7 vil forsøkspersonene bli bedt om å tegne det refererte smerteområdet for å identifisere smertestedet.

Termisk stimulering vil bli utført ved å resirkulere en saltvannsløsning, oppvarmet av et vannbad, gjennom ballongen montert på sonden. Stimuleringstemperaturen vil økes jevnt ved å øke strømningshastigheten fra vannbadet til ballongen. Volumet i ballongen vil holdes konstant (5 ml) for å unngå mekanisk stimulering. En temperatursensor i ballongen vil kontinuerlig overvåke stimuleringstemperaturen, som vises online på en datamaskin gjennom hele studien.

Mekanisk stimulering vil bli utført ved å utvide ballongen. Strømmen av saltvann inn i ballongen, som induserer distensjon, reguleres av en datamaskinstyrt pumpe. Volumet i ballongen vises på dataskjermen under hele stimuleringen. Mekaniske stimuleringer vil bli utført med vann på 37 grader Celsius, for å unngå termisk stimulering.

Elektrisk stimulering vil bli utført av 2 elektroder montert på sonden. Single burst-pulser vil bli gitt med varighet på 1ms ved 200Hz. Amplituden til pulsene vil øke med trinn på 0,5mA. Maksimal intensitet er begrenset til 50 mA, da tidligere studier har vist atriefangst med høyere intensitet. Elektrokardiogram (EKG) overvåking vil bli utført som et sikkerhetstiltak under de elektriske stimuleringene.

Kjemisk stimulering vil bli utført ved å tilføre en sur løsning (HCl 0,1N) i den distale spiserøret, med en strømningshastighet på 2ml/min. Stimuleringen vil vare i maksimalt 30 min.

Etter en natt raskt vil forsøkspersonene komme til endoskopienheten ved Universitetssykehuset i Leuven, Gasthuisberg, hvor studien vil bli utført. To økter vil bli planlagt for hvert emne: én placebo- og én CRH-økt, med minst én ukes intervall mellom hver av dem. Økter vil foregå på en enkeltblind måte, når det gjelder placebo eller medisiner. Rekkefølgen på placebo og CRH-administrasjon vil bli randomisert ved å trekke kort fra en boks med kort som bestemmer rekkefølgen.

Ved begynnelsen av økten vil den multimodale stimuleringssonden plasseres gjennom munnen. Etter at sonden er plassert i spiserøret, vil den festes til haken og forsøkspersonen vil forbli i halvt tilbakelent stilling under hele studien. Før selve stimuleringene starter vil det være en tilpasningsperiode på 15 min, for å venne seg til følelsen av sonden og for å gi instruksjoner for riktig bruk av VAS-måleren. Femten minutter etter inntak av den multimodale esophageal stimuleringssonden, vil 100 µg CRH-pulver til injeksjon (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgia) og 1mL NaCl 0,9 % settes sammen, deretter vil løsningen injiseres intravenøst ​​i løpet av 1 minutt. Med denne dosen er bivirkningene begrenset til forbigående ansiktsrødme som varer fra 5 til 45 minutter hos 75 % av pasientene. Under placebo-økter vil 1mL NaCl 0,9 % settes i en identisk sprøyte som den som brukes til CRH-administrasjon, og deretter injiseres intravenøst ​​(IV). På denne måten vil HV bli blindet for administrering av CRH eller placebo. Over tid vil hver HV motta placebo eller CRH i den første økten i en tilfeldig sekvens. I den andre økten vil forsøkspersonen motta det andre produktet som han/hun ikke mottok første gang.

Spyttprøver vil bli tatt ved hver sesjon for å bestemme spyttkortisol umiddelbart før placebo eller CRH-administrasjon, 30, 60, 90 og 120 minutter etter administrering. Spyttkortisol vil bli bestemt ved ELISA. På hver økt vil en vurdering av det generelle humøret bli utført av POMS- og STAI-statsspørreskjemaene før og etter stimuleringstestene. POMS består av ord som beskriver forskjellige følelser og følelser i øyeblikket. STAI-tilstanden er validert og mye brukt for å måle forbigående angsttilstander.

DATAANALYSE Hovedmålet er å vise forskjell for termisk stimulering med eller uten injeksjon av CRH. Antall HV som skal inkluderes beregnes med en middels sammenligningstest. For en første risikoart α på 5 % og en ensidig formulering, må etterforskerne inkludere 15 HV totalt for å synliggjøre de forventede forskjellene og sikre en effekt på 80 %.

Temperatur, volum, ballongens tverrsnittsareal, trykk og elektrisk strøm vil bli målt ved første persepsjon, smertepersepsjonsterskel og smertetoleranseterskel og vil bli brukt til å bestemme esophageal sensitivitet. Spiserørsfølsomhet for de ulike stimuli (varme, mekaniske, elektriske og kjemiske) vil bli sammenlignet mellom CRH og placebotilstander.

For å bestemme den stressinduserende evnen til CRH-administrasjon, vil POMS-, STAI- og kortisolnivåene etter stressprotokollen bli sammenlignet med basalmålingene fra den første studiedagen.