Effekten av kortikotrofinfrisättande hormon (CRH) på esofageal känslighet hos friska frivilliga (CRH)

INTRODUKTION Gastro-esofageal refluxsjukdom (GERD) är förekomsten av symtom (halsbränna, uppstötningar) eller lesioner som kan hänföras till återflöde av maginnehåll i matstrupen. Hos människor är smärta en multimodal upplevelse sammansatt av sensoriska, fysiologiska och psykologiska aspekter. För att efterlikna den kliniska situationen bör experimentella modeller baseras på multimodala testregimer där olika receptorer och mekanismer i centrala nervsystemet aktiveras. Typiska och atypiska symtom kan inte bara uppstå från sura uppstötningar, utan också från reflux med mindre surt pH (pH 4-7). Hos GERD-patienter med kvarstående symtom på behandling med protonpumpshämmare (PPI) är pågående svagt sura reflux väl etablerad som en viktig underliggande faktor. Grunden för symtomgenerering vid svagt surt reflux återstår att fastställa, men syrakänslighet i pH-intervallet 4-7, mekanisk utvidgning, känslighet för andra kemiska faktorer och matstrupsöverkänslighet för fysiologiska nivåer av reflux har föreslagits. Utredarna spekulerar i att visceral överkänslighet spelar en viktig roll i symtomuppfattningen. Detta antyds av refluxparametrarna som är vanliga inom det fysiologiska antalet under PPI-behandling. Utredarna har också tidigare visat att patienter med refraktär GERD har ökad visceral överkänslighet för termisk, kemisk och mekanisk esofagusstimulering jämfört med HV.

Stress är välkänt för att påverka visceral känslighet hos människor. En majoritet av patienter med GERD rapporterar stress som en viktig faktor som utlöser symtomexacerbation. En verklig stressfaktor kan förvärra halsbränna hos GERD-patienter genom att förbättra perceptuell respons på exponering av esofagussyra. Samspelet mellan psykologiskt tillstånd och GI-funktion är ett komplext och utvecklande område. Hjärnan-tarmaxeln, som medierar effekterna av stress på mag-tarmkanalen (GI) har ansetts vara en central aktör i patogenesen av funktionella GI-störningar som irritabel tarm (IBS) och funktionell dyspepsi (FD). En möjlig mekanism för stressinducerad visceral känslighet kan vara barriärdysfunktionen. En studie utförd på människor visade att en akut psykologisk stressfaktor inducerar hyperpermeabilitet på ett mastcellsberoende sätt och exogen perifer CRH rekapitulerade dess effekter på barriärfunktionen. Denna ökning av intestinal permeabilitet är ett fenomen som framstår som en förutsättning för visceral överkänslighet. Den akuta rollen av CRH på esofaguskänslighet har inte studerats.

MATERIAL OCH METODER Studier kommer att utföras med hjälp av en multimodal esofagusstimuleringssond som tillåter esofagus termisk, mekanisk, elektrisk och kemisk stimulering.

Under varje stimulering kommer HV att registrera symptomuppfattning med VAS. Första perception (VAS=1), smärtuppfattningströskel (VAS=5) och smärttoleranströskel (VAS=7) kommer att registreras. Alla stimuleringar kommer omedelbart att avslutas när VAS 7 nås. Vid tidpunkten för VAS 7 kommer försökspersonerna att bli ombedda att rita det hänvisade smärtområdet för att identifiera smärtplatsen.

Termisk stimulering kommer att utföras genom att återcirkulera en koksaltlösning, uppvärmd av ett vattenbad, genom ballongen som är monterad på sonden. Stimuleringstemperaturen kommer att ökas stadigt genom att öka flödeshastigheten från vattenbadet till ballongen. Volymen i ballongen kommer att hållas konstant (5 ml) för att undvika mekanisk stimulering. En temperatursensor i ballongen kommer kontinuerligt att övervaka stimuleringstemperaturen, som visas online på en dator under hela studien.

Mekanisk stimulering kommer att utföras genom utvidgning av ballongen. Flödet av saltlösning in i ballongen, vilket inducerar utvidgningen, regleras av en datorstyrd pump. Volymen i ballongen visas på datorskärmen under hela stimuleringen. Mekanisk stimulering kommer att utföras med vatten på 37 grader Celsius, för att undvika termisk stimulering.

Elektrisk stimulering kommer att utföras av 2 elektroder monterade på sonden. Enstaka pulspulser kommer att ges med en varaktighet på 1ms vid 200Hz. Amplituden på pulserna kommer att öka med steg om 0,5mA. Den maximala intensiteten är begränsad till 50 mA, eftersom tidigare studier har visat förmaksfångning med högre intensiteter. Elektrokardiogram (EKG) övervakning kommer att utföras som en säkerhetsåtgärd under de elektriska stimuleringarna.

Kemisk stimulering kommer att utföras genom att infundera en sur lösning (HCl 0,1 N) i den distala matstrupen, med en flödeshastighet på 2 ml/min. Stimuleringen varar i högst 30 min.

Efter en fasta över natten kommer försökspersonerna till endoskopienheten på universitetssjukhuset i Leuven, Gasthuisberg, där studien kommer att utföras. Två sessioner kommer att schemaläggas för varje ämne: en placebo- och en CRH-session, med minst en veckas intervall mellan var och en av dem. Sessionerna kommer att köras på ett enkelblindt sätt, vad gäller placebo eller droger. Ordningen för placebo och CRH-administrering kommer att randomiseras genom att kort dras från en kartong som bestämmer sekvensen.

I början av sessionen kommer den multimodala stimuleringssonden att placeras genom munnen. Efter att sonden har placerats i matstrupen kommer den att fästas vid hakan och försökspersonen kommer att förbli i halvt liggande läge under hela studien. Innan själva stimuleringarna startar kommer det att finnas en anpassningstid på 15 min, för att vänja sig vid känslan av sonden och för att ge instruktioner för korrekt användning av VAS-mätaren. Femton minuter efter intag av den multimodala esofagusstimuleringsproben kommer 100 µg CRH-pulver för injektion (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgien) och 1mL NaCl 0,9 % att sättas ihop, sedan kommer lösningen att injiceras intravenöst under loppet av 1 minut. Med denna dos begränsas biverkningarna till övergående ansiktsrodnad som varar från 5 till 45 minuter hos 75 % av patienterna. Under placebosessioner kommer 1mL NaCl 0,9% att läggas i en identisk spruta som den som används för CRH-administrering och sedan injiceras intravenöst (IV). På detta sätt kommer HV att bli blind för administrering av CRH eller placebo. Med tiden kommer varje HV att få placebo eller CRH i den första sessionen i en slumpmässig sekvens. I den andra sessionen kommer försökspersonen att få den andra produkten som han/hon inte fick första gången.

Salivprover kommer att tas vid varje session för att bestämma salivkortisol omedelbart före placebo eller CRH-administrering, 30, 60, 90 och 120 minuter efter administrering. Salivkortisol kommer att bestämmas med ELISA. Vid varje session kommer en bedömning av det allmänna humöret att utföras av POMS och STAI:s statliga frågeformulär före och efter stimuleringstesterna. POMS består av ord som beskriver olika känslor och känslor för närvarande. STAI-tillståndet är validerat och används ofta för att mäta tillfälliga ångesttillstånd.

DATAANALYS Huvudsyftet är att visa skillnad för termisk stimulering med eller utan injektion av CRH. Antalet HV som ska inkluderas beräknas med ett medeljämförelsetest. För en första riskart α på 5 % och en ensidig formulering måste utredarna inkludera 15 HV totalt för att belysa de förväntade skillnaderna och säkerställa en effekt på 80 %.

Temperatur, volym, ballongens tvärsnittsarea, tryck och elektrisk ström kommer att mätas vid första uppfattningen, smärtuppfattningströskel och smärttoleranströskel och kommer att användas för att bestämma matstrupskänslighet. Matstrupens känslighet för de olika stimuli (värme, mekanisk, elektrisk och kemisk) kommer att jämföras mellan CRH och placebotillstånd.

För att bestämma den stressinducerande förmågan för CRH-administrering kommer POMS-, STAI- och kortisolnivåerna efter stressprotokollet att jämföras med basalmätningarna från den första studiedagen.