A kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) hatása a nyelőcső érzékenységére egészséges önkéntesekben (CRH)

BEVEZETÉS A gastro-oesophagealis reflux betegség (GERD) olyan tünetek (gyomorégés, regurgitáció) vagy elváltozások jelenléte, amelyek a gyomortartalom nyelőcsőbe történő visszafolyásának tulajdoníthatók. Az emberben a fájdalom egy multimodális élmény, amely szenzoros, fiziológiai és pszichológiai szempontokból tevődik össze. A klinikai helyzet utánzása érdekében a kísérleti modelleknek olyan multimodális vizsgálati sémákon kell alapulniuk, amelyekben különböző receptorok és központi idegrendszeri mechanizmusok aktiválódnak. A tipikus és atipikus tünetek nemcsak savas refluxból, hanem kevésbé savas pH mellett (pH 4-7) is jelentkezhetnek. Azoknál a GERD-betegeknél, akiknél a protonpumpa-gátló (PPI) terápia során továbbra is fennállnak a tünetek, a folyamatban lévő gyengén savas reflux jól megalapozott, mint fontos háttértényező. A gyengén savas reflux alatti tünetképződés alapját még meg kell határozni, de a 4-7 pH-tartományban a savérzékenység, a mechanikai feszülés, az egyéb kémiai tényezőkkel szembeni érzékenység és a nyelőcső túlérzékenysége a reflux fiziológiás szintjével kapcsolatban felmerült. A kutatók azt feltételezik, hogy a zsigeri túlérzékenység fontos szerepet játszik a tünetek észlelésében. Erre utalnak a PPI terápia során szokásos fiziológiás számon belüli reflux paraméterek. A kutatók korábban azt is kimutatták, hogy a refrakter GERD-ben szenvedő betegek fokozott zsigeri túlérzékenységet mutatnak a nyelőcső termikus, kémiai és mechanikai stimulációjára a HV-hez képest.

Köztudott, hogy a stressz befolyásolja az emberek zsigeri érzékenységét. A GERD-ben szenvedő betegek többsége szerint a stressz a tünetek súlyosbodását kiváltó fontos tényező. Egy valós stresszor súlyosbíthatja a gyomorégést a GERD-ben szenvedő betegeknél azáltal, hogy fokozza a nyelőcsősav-expozícióra adott észlelési választ. A pszichológiai állapot és a GI-funkció közötti kölcsönhatás összetett és fejlődő terület. A stressz gasztrointesztinális (GI) traktusra gyakorolt ​​hatásait közvetítő agy-bél tengely a funkcionális GI-rendellenességek, például az irritábilis bél szindróma (IBS) és a funkcionális dyspepsia (FD) patogenezisében kulcsszerepet játszik. A stressz által kiváltott zsigeri érzékenység lehetséges mechanizmusa a barrier diszfunkció lehet. Egy embereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy az akut pszichológiai stresszor hízósejt-függő módon hiperpermeabilitást vált ki, és az exogén perifériás CRH összefoglalta a gátfunkcióra gyakorolt ​​hatásait. A bélpermeabilitás növekedése olyan jelenség, amely a zsigeri túlérzékenység előfeltételeként jelenik meg. A CRH akut szerepét a nyelőcső érzékenységében nem vizsgálták.

ANYAG ÉS MÓDSZER A vizsgálatokat multimodális nyelőcsőstimulációs szondával végzik, amely lehetővé teszi a nyelőcső termikus, mechanikai, elektromos és kémiai stimulációját.

Minden egyes stimuláció során a HV rögzíti a tünetek észlelését a VAS segítségével. Az első észlelést (VAS=1), a fájdalomérzékelési küszöböt (VAS=5) és a fájdalomtűrési küszöböt (VAS=7) rögzítjük. A VAS 7 elérésekor minden stimuláció azonnal leáll. A VAS 7 idején az alanyokat felkérik, hogy rajzolják meg a hivatkozott fájdalomterületet, hogy azonosítsák a fájdalom helyét.

A hőstimulációt úgy hajtják végre, hogy a szondára szerelt ballonon keresztül vízfürdővel felmelegített sóoldatot keringetnek. A stimulációs hőmérsékletet folyamatosan növeljük, ha növeljük az áramlási sebességet a vízfürdőből a ballonba. A ballon térfogata állandó (5 ml) marad a mechanikai stimuláció elkerülése érdekében. A ballonban lévő hőmérséklet-érzékelő folyamatosan figyeli a stimulációs hőmérsékletet, amely a vizsgálat során online jelenik meg a számítógépen.

A mechanikus stimulációt a ballon kinyújtásával hajtják végre. A tágulást előidéző ​​sóoldat áramlását a ballonba egy számítógép által vezérelt szivattyú szabályozza. A ballon térfogata a stimuláció alatt a számítógép képernyőjén látható. A mechanikus stimulációkat 37 Celsius-fokos vízzel végezzük, hogy elkerüljük a termikus stimulációt.

Az elektromos stimulációt a szondára szerelt 2 elektróda végzi. Egyszeri burst impulzusok 1 ms időtartamúak 200 Hz-en. Az impulzusok amplitúdója 0,5 mA-es lépésekkel nő. A maximális intenzitás 50 mA-re korlátozódik, mivel a korábbi vizsgálatok magasabb intenzitással mutatták ki a pitvari rögzítést. Az elektromos stimuláció során biztonsági intézkedésként elektrokardiogram (EKG) monitorozásra kerül sor.

A kémiai stimulációt savas oldat (0,1 N HCl) distalis nyelőcsőbe történő infúziójával hajtják végre, 2 ml/perc áramlási sebességgel. A stimuláció legfeljebb 30 percig tart.

Egy éjszakai böjtölés után az alanyok a Leuveni Egyetemi Kórház (Gasthuisberg) endoszkópos osztályára érkeznek, ahol elvégzik a vizsgálatot. Minden alanyhoz két ülés kerül beütemezésre: egy placebó és egy CRH ülés, amelyek között legalább egy hetes intervallum van. Az ülések egy-vak módon zajlanak, ami a placebót vagy a gyógyszereket illeti. A placebo és a CRH beadási sorrendjét úgy kell véletlenszerűen kiválasztani, hogy egy kártyadobozból kártyákat húznak, amelyek meghatározzák a sorrendet.

Az ülés elején a multimodális stimulációs szondát a szájon keresztül helyezik el. Miután a szondát a nyelőcsőbe helyezték, az állhoz rögzítik, és az alany a vizsgálat teljes ideje alatt félig fekvő helyzetben marad. A tényleges stimuláció megkezdése előtt 15 perces adaptációs időszak következik, hogy megszokjuk a szonda érzését, és utasításokat adjunk a VAS-mérő helyes használatához. A multimodális nyelőcső-stimulációs szonda bevétele után 15 perccel 100 µg CRH port injekcióhoz (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgium) és 1 ml 0,9%-os NaCl-t összeállítanak, majd az oldatot intravénásan adják be a kezelés során. 1 perc. Ennél az adagnál a mellékhatások az átmeneti arckipirulásra korlátozódnak, amely a betegek 75%-ánál 5-45 percig tart. A placebóval végzett kezelések során 1 ml 0,9%-os NaCl-t helyeznek egy ugyanolyan fecskendőbe, mint amilyen a CRH beadására szolgálnak, majd intravénásan injektálják (IV). Ily módon a HV vak lesz a CRH vagy a placebo beadására. Idővel minden HV placebót vagy CRH-t kap az első kezelés során, véletlenszerű sorrendben. A második foglalkozáson az alany azt a másik terméket kapja meg, amelyet első alkalommal nem kapott meg.

Minden ülésen nyálmintát vesznek a nyálkortizol meghatározására közvetlenül a placebo vagy CRH beadása előtt, 30, 60, 90 és 120 perccel a beadás után. A nyál kortizoljának meghatározása ELISA-val történik. Minden ülésen a POMS és a STAI állapotkérdőívek általános hangulatértékelést végeznek a stimulációs tesztek előtt és után. A POMS olyan szavakból áll, amelyek különböző érzéseket és érzelmeket írnak le a jelen pillanatban. A STAI állapot validált, és széles körben használják az átmeneti szorongásos állapotok mérésére.

ADATANALÍZIS A fő cél az, hogy különbséget mutassunk a termikus stimulációban CRH injekcióval vagy anélkül. A beszámítandó HV számát közepes összehasonlító teszttel számítjuk ki. Az első 5%-os kockázati α fajtánál és egy egyoldalú készítménynél a vizsgálóknak összesen 15 HV-t kell figyelembe venniük, hogy kiemeljék a várható különbségeket és biztosítsák a 80%-os teljesítményt.

A hőmérsékletet, a térfogatot, a ballon keresztmetszeti területét, a nyomást és az elektromos áramot mérik az első észleléskor, a fájdalomérzékelési küszöböt és a fájdalomtűrési küszöböt, és a nyelőcső érzékenységének meghatározására használják. A nyelőcső érzékenységét a különböző ingerekre (hő, mechanikai, elektromos és kémiai) összehasonlítják a CRH és a placebo körülmények között.

A CRH beadás stressz-indukáló képességének meghatározásához a stressz-protokoll utáni POMS, STAI és kortizol szinteket összehasonlítjuk az első vizsgálati nap alapméréseivel.