促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 对健康志愿者食管敏感性的影响 (CRH)

引言 胃食管反流病 (GERD) 是由于胃内容物反流进入食管而出现的症状（胃灼热、反流）或病变。 在人类中，疼痛是一种由感觉、生理和心理方面组成的多模式体验。 为了模拟临床情况，实验模型应基于激活不同受体和中枢神经系统机制的多模式测试方案。 典型和非典型症状不仅可能由胃酸反流引起，还可能由酸度较低 (pH 4-7) 的反流引起。 在质子泵抑制剂 (PPI) 治疗后症状持续存在的 GERD 患者中，持续的弱酸性反流已被确定为一个重要的潜在因素。 弱酸性反流期间症状产生的基础仍有待确定，但已提出 pH 范围 4-7 的酸敏感性、机械扩张、对其他化学因素的敏感性以及食管对生理水平反流的超敏感性。 研究人员推测，内脏高敏感性在症状感知中起着重要作用。 这是由 PPI 治疗期间通常在生理数值范围内的回流参数提示的。 此外，研究人员先前证明，与 HV 相比，难治性 GERD 患者对热、化学和机械食管刺激的内脏超敏反应增加。

众所周知，压力会影响人类的内脏敏感性。 大多数 GERD 患者报告压力是引发症状恶化的重要因素。 现实生活中的压力源可以通过增强对食道酸暴露的知觉反应来加剧 GERD 患者的胃灼热。 心理状态与 GI 功能之间的相互作用是一个复杂且不断发展的领域。 脑-肠轴介导压力对胃肠道 (GI) 的影响，被认为是功能性胃肠道疾病（如肠易激综合征 (IBS) 和功能性消化不良 (FD)）发病机制的关键参与者。 应激诱导的内脏敏感性的一个可能机制可能是屏障功能障碍。 对人类进行的一项研究表明，急性心理应激源以肥大细胞依赖性方式诱导高渗透性，外源性外周 CRH 概括了其对屏障功能的影响。 这种肠通透性的增加是作为内脏超敏反应的先决条件出现的现象。 尚未研究 CRH 对食管敏感性的急性作用。

材料和方法 研究将使用允许食管热、机械、电和化学刺激的多模式食管刺激探头进行。

在每次刺激期间，HV 将使用 VAS 记录症状感知。 记录第一知觉（VAS=1）、痛觉阈值（VAS=5）和疼痛耐受阈值（VAS=7）。 当达到 VAS 7 时，所有刺激将立即终止。 在 VAS 7 时，受试者将被要求画出所涉及的疼痛区域，以确定疼痛部位。

将通过安装在探头上的气球再循环水浴加热的盐水溶液来进行热刺激。 通过增加从水浴到气球的流速，刺激温度将稳步增加。 气球中的体积将保持恒定（5ml）以避免机械刺激。 气球中的温度传感器将持续监测刺激温度，该温度在整个研究过程中在线显示在计算机上。

机械刺激将通过球囊的扩张来进行。 盐水流入球囊，引起膨胀，由计算机控制的泵调节。 在整个刺激过程中，气球中的体积会显示在计算机屏幕上。 将使用 37 摄氏度的水进行机械刺激，以避免热刺激。

电刺激将由安装在探头上的 2 个电极执行。 在 200Hz 时，将给出持续时间为 1ms 的单突发脉冲。 脉冲幅度将以 0.5mA 的步长增加。 最大强度限制为 50 mA，因为之前的研究表明心房捕获具有更高的强度。 心电图 (ECG) 监测将作为电刺激期间的安全措施进行。

将通过以 2ml/min 的流速在远端食道中注入酸性溶液 (HCl 0.1N) 来进行化学刺激。 刺激将持续最多 30 分钟。

经过一夜禁食后，受试者将来到鲁汶大学医院的内窥镜检查室，Gasthuisberg，研究将在那里进行。 将为每个受试者安排两个疗程：一个安慰剂和一个 CRH 疗程，每个疗程之间至少间隔一周。 就安慰剂或药物而言，会议将以单盲方式进行。 安慰剂和 CRH 给药的顺序将通过从确定顺序的卡片盒中抽取卡片来随机化。

在会议开始时，多模式刺激探头将通过嘴巴定位。 探头定位在食道后，它将固定在下巴上，受试者在整个研究过程中将保持半卧位。 在实际刺激开始之前，会有 15 分钟的适应期，以适应探头的感觉，并为正确使用 VAS 计提供说明。 多模式食管刺激探针摄入后15分钟，将100µg注射用CRH粉末（CRHferring®，Ferring，Aalst，Belgium）和1mL NaCl 0.9%放在一起，然后在整个过程中静脉注射该溶液1分钟。 使用该剂量时，75% 的患者的副作用仅限于持续 5 至 45 分钟的短暂面部潮红。 在安慰剂治疗期间，将 1mL NaCl 0.9% 放入与 CRH 给药相同的注射器中，然后静脉注射 (IV)。 以这种方式，HV 将对 CRH 或安慰剂的给药不知情。 随着时间的推移，每个 HV 将在第一个疗程中以随机顺序接受安慰剂或 CRH。 在第二次会议中，受试者将收到他/她第一次没有收到的其他产品。

将在每个阶段获取唾液样本，以确定在安慰剂或 CRH 给药前即刻、给药后 30、60、90 和 120 分钟时的唾液皮质醇。 唾液皮质醇将通过 ELISA 测定。 在每次会议上，将在刺激测试前后通过 POMS 和 STAI 状态问卷对总体情绪进行评估。 POMS 由描述当前不同感觉和情绪的词组成。 STAI 状态经过验证，并广泛用于测量暂时性焦虑状态。

数据分析 主要目的是显示注射或不注射 CRH 的热刺激的差异。 要包含的 HV 数量是通过介质比较测试计算的。 对于 5% 的第一类风险 α 和单边公式，研究人员需要总共包括 15 个 HV，以突出预期差异并确保 80% 的功效。

温度、体积、球囊的横截面积、压力和电流将在第一感觉、疼痛感知阈值和疼痛耐受阈值时测量，并将用于确定食道敏感性。 食管对不同刺激（热、机械、电和化学）的敏感性将在 CRH 和安慰剂条件下进行比较。

为确定 CRH 给药的应激诱导能力，将应激方案后的 POMS、STAI 和皮质醇水平与第一研究日的基础测量值进行比较。