Die Wirkung von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre bei gesunden Probanden (CRH)

EINLEITUNG Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) ist das Vorhandensein von Symptomen (Sodbrennen, Aufstoßen) oder Läsionen, die auf den Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre zurückzuführen sind. Beim Menschen ist Schmerz eine multimodale Erfahrung, die sich aus sensorischen, physiologischen und psychologischen Aspekten zusammensetzt. Um die klinische Situation nachzuahmen, sollten experimentelle Modelle auf multimodalen Testschemata basieren, bei denen verschiedene Rezeptoren und Mechanismen des zentralen Nervensystems aktiviert werden. Typische und atypische Symptome können nicht nur bei saurem Reflux auftreten, sondern auch bei Reflux mit weniger saurem pH-Wert (pH 4-7). Bei GERD-Patienten mit anhaltenden Symptomen unter Protonenpumpenhemmer (PPI)-Therapie ist anhaltender schwach saurer Reflux als wichtiger zugrunde liegender Faktor gut etabliert. Die Grundlage für die Symptombildung bei schwach saurem Reflux muss noch bestimmt werden, aber Säureempfindlichkeit im pH-Bereich 4-7, mechanische Dehnung, Empfindlichkeit gegenüber anderen chemischen Faktoren und Überempfindlichkeit der Speiseröhre gegenüber physiologischen Refluxwerten wurden vorgeschlagen. Die Forscher spekulieren, dass viszerale Überempfindlichkeit eine wichtige Rolle bei der Symptomwahrnehmung spielt. Dafür sprechen die Refluxparameter, die während der PPI-Therapie im Rahmen der physiologischen Zahl üblich sind. Außerdem zeigten die Forscher zuvor, dass Patienten mit refraktärer GERD im Vergleich zu HV eine erhöhte viszerale Überempfindlichkeit gegenüber thermischer, chemischer und mechanischer Ösophagusstimulation aufweisen.

Es ist bekannt, dass Stress die viszerale Empfindlichkeit beim Menschen beeinflusst. Eine Mehrheit der Patienten mit GERD gibt an, dass Stress ein wichtiger Faktor ist, der eine Symptomverschlimmerung auslöst. Ein realer Stressor könnte Sodbrennen bei GERD-Patienten verschlimmern, indem er die Wahrnehmungsreaktion auf die Exposition gegenüber Speiseröhrensäure verstärkt. Die Wechselwirkung zwischen psychologischem Zustand und GI-Funktion ist ein komplexes und sich entwickelndes Feld. Die Hirn-Darm-Achse, die die Auswirkungen von Stress auf den Gastrointestinaltrakt (GI) vermittelt, gilt als zentraler Akteur in der Pathogenese von funktionellen GI-Erkrankungen wie dem Reizdarmsyndrom (IBS) und der funktionellen Dyspepsie (FD). Ein möglicher Mechanismus der stressinduzierten viszeralen Sensibilität könnte die Barrierestörung sein. Eine an Menschen durchgeführte Studie zeigte, dass ein akuter psychologischer Stressor Hyperpermeabilität in einer von Mastzellen abhängigen Weise induziert und exogenes peripheres CRH seine Auswirkungen auf die Barrierefunktion rekapituliert. Diese Zunahme der intestinalen Permeabilität ist ein Phänomen, das als Voraussetzung für viszerale Überempfindlichkeit auftritt. Die akute Rolle von CRH auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre wurde nicht untersucht.

MATERIAL UND METHODEN Die Studien werden unter Verwendung einer multimodalen Ösophagus-Stimulationssonde durchgeführt, die eine thermische, mechanische, elektrische und chemische Stimulation des Ösophagus ermöglicht.

Während jeder Stimulation zeichnet HV die Symptomwahrnehmung mit VAS auf. Erste Wahrnehmung (VAS=1), Schmerzwahrnehmungsschwelle (VAS=5) und Schmerztoleranzschwelle (VAS=7) werden aufgezeichnet. Alle Stimulationen werden sofort beendet, wenn der VAS 7 erreicht wird. Zum Zeitpunkt von VAS 7 werden die Probanden gebeten, den betreffenden Schmerzbereich zu zeichnen, um den Schmerzort zu identifizieren.

Die thermische Stimulation wird durchgeführt, indem eine durch ein Wasserbad erhitzte Kochsalzlösung durch den an der Sonde angebrachten Ballon rezirkuliert wird. Die Stimulationstemperatur wird stetig erhöht, indem die Flussrate vom Wasserbad zum Ballon erhöht wird. Das Volumen im Ballon wird konstant gehalten (5 ml), um eine mechanische Stimulation zu vermeiden. Ein Temperatursensor im Ballon überwacht kontinuierlich die Stimulationstemperatur, die während der gesamten Studie online auf einem Computer angezeigt wird.

Die mechanische Stimulation erfolgt durch Dehnung des Ballons. Der Fluss der Kochsalzlösung in den Ballon, der die Ausdehnung herbeiführt, wird durch eine computergesteuerte Pumpe reguliert. Das Volumen im Ballon wird während der gesamten Stimulation auf dem Computerbildschirm angezeigt. Mechanische Stimulationen werden mit 37 Grad Celsius warmem Wasser durchgeführt, um eine thermische Stimulation zu vermeiden.

Die elektrische Stimulation erfolgt über 2 Elektroden, die an der Sonde angebracht sind. Es werden einzelne Burst-Impulse mit einer Dauer von 1 ms bei 200 Hz abgegeben. Die Amplitude der Impulse wird in Schritten von 0,5 mA erhöht. Die maximale Intensität ist auf 50 mA begrenzt, da frühere Studien atriales Capture mit höheren Intensitäten gezeigt haben. Als Sicherheitsmaßnahme wird während der Elektrostimulation ein Elektrokardiogramm (EKG) überwacht.

Die chemische Stimulation wird durch Infusion einer sauren Lösung (HCl 0,1 N) in den distalen Ösophagus mit einer Flussrate von 2 ml/min durchgeführt. Die Stimulation dauert maximal 30 min.

Nach einer schnellen Übernachtung kommen die Probanden in die Endoskopieabteilung des Universitätskrankenhauses Leuven, Gasthuisberg, wo die Studie durchgeführt wird. Für jedes Subjekt werden zwei Sitzungen angesetzt: eine Placebo- und eine CRH-Sitzung, mit einem Abstand von mindestens einer Woche zwischen jeder von ihnen. Die Sitzungen werden in Bezug auf das Placebo oder die Medikamente einfach verblindet durchgeführt. Die Reihenfolge der Placebo- und CRH-Verabreichung wird randomisiert, indem Karten aus einer Kartenschachtel gezogen werden, die die Reihenfolge bestimmen.

Zu Beginn der Sitzung wird die multimodale Stimulationssonde durch den Mund geführt. Nachdem die Sonde in der Speiseröhre positioniert wurde, wird sie am Kinn befestigt und die Testperson verbleibt während der gesamten Studie in einer halb liegenden Position. Vor Beginn der eigentlichen Stimulationen erfolgt eine 15-minütige Eingewöhnungszeit, um sich an das Gefühl der Sonde zu gewöhnen und Anweisungen für die korrekte Verwendung des VAS-Messgeräts zu geben. Fünfzehn Minuten nach der Einnahme der multimodalen Ösophagus-Stimulationssonde werden 100 µg CRH-Pulver zur Injektion (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgien) und 1 ml NaCl 0,9 % gemischt, dann wird die Lösung im Laufe von intravenös injiziert 1 Minute. Bei dieser Dosis beschränken sich die Nebenwirkungen auf eine vorübergehende Gesichtsrötung, die bei 75 % der Patienten zwischen 5 und 45 Minuten anhält. Während der Placebo-Sitzungen wird 1 ml NaCl 0,9 % in eine identische Spritze wie die für die CRH-Verabreichung verwendete gegeben und dann intravenös (IV) injiziert. Auf diese Weise wird der HV für die Verabreichung von CRH oder Placebo verblindet. Im Laufe der Zeit erhält jeder HV in der ersten Sitzung in zufälliger Reihenfolge Placebo oder CRH. In der zweiten Sitzung erhält der Proband das andere Produkt, das er/sie beim ersten Mal nicht erhalten hat.

Speichelproben werden bei jeder Sitzung entnommen, um das Speichel-Cortisol unmittelbar vor der Placebo- oder CRH-Verabreichung 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Verabreichung zu bestimmen. Speichelkortisol wird durch ELISA bestimmt. Bei jeder Sitzung wird vor und nach den Stimulationstests eine Beurteilung der allgemeinen Stimmung durch den POMS- und den STAI-Zustandsfragebogen durchgeführt. Das POMS besteht aus Wörtern, die verschiedene Gefühle und Emotionen im gegenwärtigen Moment beschreiben. Der STAI-Zustand ist validiert und wird häufig zur Messung vorübergehender Angstzustände verwendet.

DATENANALYSE Das Hauptziel besteht darin, einen Unterschied für die thermische Stimulation mit oder ohne Injektion von CRH aufzuzeigen. Die Anzahl der einzubeziehenden HV wird mit einem mittleren Vergleichstest berechnet. Bei einer ersten Risikoart α von 5 % und einer einseitigen Formulierung müssen die Untersucher insgesamt 15 HV einbeziehen, um die erwarteten Unterschiede hervorzuheben und eine Power von 80 % sicherzustellen.

Temperatur, Volumen, Querschnittsfläche des Ballons, Druck und elektrischer Strom werden bei der ersten Wahrnehmung, der Schmerzwahrnehmungsschwelle und der Schmerztoleranzschwelle gemessen und zur Bestimmung der Empfindlichkeit der Speiseröhre verwendet. Die Empfindlichkeit der Speiseröhre für die verschiedenen Stimuli (Wärme, mechanische, elektrische und chemische) wird zwischen CRH- und Placebo-Bedingungen verglichen.

Zur Bestimmung der Belastungsfähigkeit der CRH-Gabe werden die POMS-, STAI- und Cortisolspiegel nach dem Belastungsprotokoll mit den Basalwerten des ersten Studientages verglichen.