El efecto de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) sobre la sensibilidad esofágica en voluntarios sanos (CRH)

INTRODUCCIÓN La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es la presencia de síntomas (ardor de estómago, regurgitación) o lesiones atribuibles al reflujo del contenido gástrico hacia el esófago. En los humanos, el dolor es una experiencia multimodal compuesta de aspectos sensoriales, fisiológicos y psicológicos. Para imitar la situación clínica, los modelos experimentales deben basarse en regímenes de pruebas multimodales en los que se activan diferentes receptores y mecanismos del sistema nervioso central. Los síntomas típicos y atípicos pueden surgir no solo del reflujo ácido, sino también del reflujo con un pH menos ácido (pH 4-7). En pacientes con ERGE con síntomas persistentes en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP), el reflujo ácido débil continuo está bien establecido como un factor subyacente importante. Queda por determinar la base para la generación de síntomas durante el reflujo débilmente ácido, pero se han propuesto sensibilidad ácida en el rango de pH 4-7, distensión mecánica, sensibilidad a otros factores químicos e hipersensibilidad esofágica a niveles fisiológicos de reflujo. Los investigadores especulan que la hipersensibilidad visceral juega un papel importante en la percepción de los síntomas. Esto es sugerido por los parámetros de reflujo que son habituales dentro del número fisiológico durante la terapia con IBP. Además, los investigadores demostraron previamente que los pacientes con ERGE refractaria tienen una mayor hipersensibilidad visceral a la estimulación esofágica térmica, química y mecánica en comparación con la HV.

Es bien sabido que el estrés afecta la sensibilidad visceral en los humanos. La mayoría de los pacientes con ERGE informan que el estrés es un factor importante que desencadena la exacerbación de los síntomas. Un factor estresante de la vida real podría exacerbar la acidez estomacal en pacientes con ERGE al mejorar la respuesta perceptiva a la exposición al ácido esofágico. La interacción entre el estado psicológico y la función GI es un campo complejo y en desarrollo. El eje cerebro-intestino, que media los efectos del estrés en el tracto gastrointestinal (GI), se ha considerado un actor fundamental en la patogenia de los trastornos GI funcionales como el síndrome del intestino irritable (SII) y la dispepsia funcional (FD). Un posible mecanismo de sensibilidad visceral inducida por estrés podría ser la disfunción de la barrera. Un estudio realizado en humanos mostró que un estresor psicológico agudo induce hiperpermeabilidad en una forma dependiente de mastocitos y la CRH periférica exógena recapituló sus efectos sobre la función de barrera. Este aumento de la permeabilidad intestinal es un fenómeno que aparece como requisito previo para la hipersensibilidad visceral. No se ha estudiado el papel agudo de la CRH en la sensibilidad esofágica.

MATERIALES Y MÉTODOS Los estudios se realizarán mediante una sonda de estimulación esofágica multimodal que permite estimulaciones esofágicas térmicas, mecánicas, eléctricas y químicas.

Durante cada estimulación, HV registrará la percepción de los síntomas utilizando VAS. Se registrará la primera percepción (EVA=1), umbral de percepción del dolor (EVA=5) y umbral de tolerancia al dolor (EVA=7). Todas las estimulaciones terminarán inmediatamente cuando se alcance el VAS 7. En el momento de la EVA 7, se les pedirá a los sujetos que dibujen el área de dolor referida para identificar la ubicación del dolor.

La estimulación térmica se realizará recirculando una solución salina, calentada por un baño de agua, a través del globo montado en la sonda. La temperatura de estimulación se incrementará de manera constante aumentando el caudal del baño de agua al globo. El volumen del balón se mantendrá constante (5 ml) para evitar la estimulación mecánica. Un sensor de temperatura en el globo controlará continuamente la temperatura de estimulación, que se muestra en línea en una computadora durante todo el estudio.

Se realizará estimulación mecánica por distensión del balón. El flujo de solución salina hacia el globo, que induce la distensión, está regulado por una bomba controlada por computadora. El volumen del globo se muestra en la pantalla de la computadora durante la estimulación. Las estimulaciones mecánicas se realizarán con agua a 37 grados centígrados, para evitar la estimulación térmica.

La estimulación eléctrica se realizará mediante 2 electrodos montados en la sonda. Se darán pulsos de ráfaga única con una duración de 1 ms a 200 Hz. La amplitud de los pulsos aumentará con pasos de 0.5mA. La intensidad máxima está limitada a 50 mA, ya que estudios previos han demostrado capturas auriculares con intensidades más altas. Se realizará monitorización de electrocardiograma (ECG) como medida de seguridad durante las estimulaciones eléctricas.

La estimulación química se realizará mediante la infusión de una solución ácida (HCl 0,1N) en el esófago distal, con un caudal de 2ml/min. La estimulación tendrá una duración máxima de 30 min.

Después de una noche de ayuno, los sujetos acudirán a la unidad de endoscopia del Hospital Universitario de Lovaina, Gasthuisberg, donde se realizará el estudio. Se programarán dos sesiones para cada sujeto: una de placebo y otra de CRH, con un intervalo mínimo de una semana entre cada una de ellas. Las sesiones se realizarán en modo simple ciego, en lo que respecta al placebo o las drogas. El orden de la administración de placebo y CRH se aleatorizará extrayendo cartas de una caja de cartas para determinar la secuencia.

Al inicio de la sesión se colocará la sonda de estimulación multimodal a través de la boca. Después de colocar la sonda en el esófago, se fijará al mentón y el sujeto permanecerá en posición semirrecostada durante todo el estudio. Antes de que comiencen las estimulaciones reales, habrá un período de adaptación de 15 min, para acostumbrarse a la sensación de la sonda y proporcionar instrucciones para el uso correcto del medidor VAS. Quince minutos después de la ingestión de la sonda de estimulación esofágica multimodal, se juntarán 100 µg de polvo de CRH para inyección (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Bélgica) y 1 ml de NaCl al 0,9 %, luego se inyectará la solución por vía intravenosa en el transcurso de 1 minuto. Con esta dosis, los efectos secundarios se limitan a enrojecimiento facial transitorio que dura de 5 a 45 min en el 75% de los pacientes. Durante las sesiones de placebo, se colocará 1 ml de NaCl al 0,9% en una jeringa idéntica a la utilizada para la administración de CRH y luego se inyectará por vía intravenosa (IV). De esta forma, el HV quedará cegado para la administración de CRH o placebo. Con el tiempo, cada HV recibirá placebo o CRH en la primera sesión en una secuencia aleatoria. En la segunda sesión, el sujeto recibirá el otro producto que no recibió la primera vez.

Se obtendrán muestras de saliva en cada sesión para determinar el cortisol salival inmediatamente antes de la administración de placebo o CRH, a los 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración. El cortisol salival se determinará mediante ELISA. En cada sesión, se realizará una evaluación del estado de ánimo general mediante los cuestionarios de estado POMS y STAI antes y después de las pruebas de estimulación. El POMS consiste en palabras que describen diferentes sentimientos y emociones en el momento presente. El estado STAI está validado y es ampliamente utilizado para medir estados de ansiedad transitorios.

ANÁLISIS DE DATOS El objetivo principal es mostrar una diferencia para la estimulación térmica con o sin inyección de CRH. El número de HV a incluir se calcula con una prueba de comparación de medios. Para una primera especie de riesgo α del 5 % y una formulación unilateral, los investigadores deben incluir 15 HV en total para resaltar las diferencias esperadas y asegurar una potencia del 80 %.

La temperatura, el volumen, el área de la sección transversal del balón, la presión y la corriente eléctrica se medirán en la primera percepción, el umbral de percepción del dolor y el umbral de tolerancia al dolor y se utilizarán para determinar la sensibilidad esofágica. La sensibilidad esofágica para los diferentes estímulos (calor, mecánico, eléctrico y químico) se comparará entre las condiciones de CRH y placebo.

Para determinar la capacidad de inducir estrés de la administración de CRH, los niveles de POMS, STAI y cortisol después del protocolo de estrés se compararán con las mediciones basales del primer día de estudio.