Het effect van corticotrofine-releasing hormoon (CRH) op slokdarmgevoeligheid bij gezonde vrijwilligers (CRH)

INLEIDING Gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ) is de aanwezigheid van symptomen (brandend maagzuur, oprispingen) of laesies die kunnen worden toegeschreven aan het terugstromen van de maaginhoud in de slokdarm. Bij mensen is pijn een multimodale ervaring die bestaat uit sensorische, fysiologische en psychologische aspecten. Om de klinische situatie na te bootsen, zouden experimentele modellen gebaseerd moeten zijn op multimodale testregimes waarin verschillende receptoren en mechanismen van het centrale zenuwstelsel worden geactiveerd. Typische en atypische symptomen kunnen niet alleen ontstaan ​​door zure reflux, maar ook door reflux met een minder zure pH (pH 4-7). Bij GORZ-patiënten met aanhoudende symptomen die worden behandeld met protonpompremmers (PPI), is aanhoudende zwakzure reflux algemeen erkend als een belangrijke onderliggende factor. De basis voor het ontstaan ​​van symptomen tijdens zwak zure reflux moet nog worden bepaald, maar zuurgevoeligheid in het pH-bereik van 4-7, mechanische uitzetting, gevoeligheid voor andere chemische factoren en overgevoeligheid van de slokdarm voor fysiologische niveaus van reflux zijn voorgesteld. De onderzoekers speculeren dat viscerale overgevoeligheid een belangrijke rol speelt bij symptoomperceptie. Dit wordt gesuggereerd door de refluxparameters die gebruikelijk zijn binnen het fysiologische getal tijdens PPI-therapie. Ook hebben de onderzoekers eerder aangetoond dat refractaire GORZ-patiënten een verhoogde viscerale overgevoeligheid hebben voor thermische, chemische en mechanische slokdarmstimulatie in vergelijking met HV.

Van stress is bekend dat het de viscerale gevoeligheid bij mensen beïnvloedt. Een meerderheid van de patiënten met GORZ rapporteert stress als een belangrijke factor die symptoomverergering veroorzaakt. Een real-life stressor zou brandend maagzuur bij GORZ-patiënten kunnen verergeren door de perceptuele respons op blootstelling aan slokdarmzuur te verbeteren. De interactie tussen psychologische toestand en GI-functie is een complex en zich ontwikkelend veld. De hersen-darm-as, die de effecten van stress op het maag-darmkanaal bemiddelt, wordt beschouwd als een cruciale speler in de pathogenese van functionele GI-aandoeningen zoals prikkelbare darmsyndroom (IBS) en functionele dyspepsie (FD). Een mogelijk mechanisme van door stress veroorzaakte viscerale gevoeligheid zou de disfunctie van de barrière kunnen zijn. Een studie uitgevoerd bij mensen toonde aan dat een acute psychologische stressor hyperpermeabiliteit veroorzaakt op een mestcelafhankelijke manier en exogene perifere CRH recapituleerde de effecten ervan op de barrièrefunctie. Deze toename van de darmpermeabiliteit is een fenomeen dat een voorwaarde lijkt te zijn voor viscerale overgevoeligheid. De acute rol van CRH op de slokdarmgevoeligheid is niet onderzocht.

MATERIALEN EN METHODEN Studies zullen worden uitgevoerd met behulp van een multimodale slokdarmstimulatiesonde die thermische, mechanische, elektrische en chemische stimulatie van de slokdarm mogelijk maakt.

Tijdens elke stimulatie registreert HV symptoomperceptie met behulp van VAS. Eerste perceptie (VAS=1), pijnperceptiedrempel (VAS=5) en pijntolerantiedrempel (VAS=7) worden geregistreerd. Alle stimulaties worden onmiddellijk beëindigd wanneer VAS 7 is bereikt. Op het moment van VAS 7 wordt proefpersonen gevraagd het gebied met doorverwezen pijn te tekenen om de pijnlocatie te identificeren.

Thermische stimulatie wordt uitgevoerd door een zoutoplossing, verwarmd door een waterbad, opnieuw te laten circuleren door de ballon die op de sonde is gemonteerd. De stimulatietemperatuur wordt gestaag verhoogd door de stroomsnelheid van het waterbad naar de ballon te verhogen. Het volume in de ballon wordt constant gehouden (5 ml) om mechanische stimulatie te voorkomen. Een temperatuursensor in de ballon bewaakt continu de stimulatietemperatuur, die tijdens het onderzoek online op een computer wordt weergegeven.

Mechanische stimulatie wordt uitgevoerd door het uitzetten van de ballon. De stroom zoutoplossing in de ballon, die de uitzetting veroorzaakt, wordt geregeld door een computergestuurde pomp. Het volume in de ballon wordt tijdens de stimulatie op het computerscherm weergegeven. Mechanische stimulaties worden uitgevoerd met water van 37 graden Celsius om thermische stimulatie te voorkomen.

Elektrische stimulatie wordt uitgevoerd door 2 elektroden die op de sonde zijn gemonteerd. Enkele burst-pulsen worden gegeven met een duur van 1 ms bij 200 Hz. De amplitude van de pulsen neemt toe met stappen van 0,5mA. De maximale intensiteit is beperkt tot 50 mA, aangezien eerdere studies atriale capture met hogere intensiteiten hebben aangetoond. Elektrocardiogram (ECG) monitoring zal worden uitgevoerd als veiligheidsmaatregel tijdens de elektrische stimulaties.

Chemische stimulatie zal worden uitgevoerd door een zure oplossing (HCl 0,1N) in de distale slokdarm te infunderen, met een stroomsnelheid van 2 ml/min. De stimulatie duurt maximaal 30 minuten.

Na een nacht vasten komen de proefpersonen naar de endoscopie-afdeling van het Universitair Ziekenhuis van Leuven, Gasthuisberg, waar de studie zal worden uitgevoerd. Voor elke proefpersoon worden twee sessies gepland: één placebo- en één CRH-sessie, met minimaal een week tussen elke sessie. Sessies zullen op een enkelblinde manier verlopen, voor zover het de placebo of medicijnen betreft. De volgorde van placebo- en CRH-toediening wordt gerandomiseerd door kaarten te trekken uit een kaartendoos die de volgorde bepalen.

Aan het begin van de sessie wordt de multimodale stimulatiesonde door de mond gepositioneerd. Nadat de sonde in de slokdarm is geplaatst, wordt deze aan de kin bevestigd en blijft de proefpersoon gedurende het hele onderzoek half liggend. Voordat de eigenlijke stimulaties beginnen, zal er een gewenningsperiode van 15 min zijn, om te wennen aan het gevoel van de sonde en om instructies te geven voor het juiste gebruik van de VAS-meter. Vijftien minuten na inname van de multimodale slokdarmstimulatiesonde, wordt 100 µg CRH-poeder voor injectie (CRH ferring®, Ferring, Aalst, België) en 1 ml NaCl 0,9% bij elkaar gebracht, waarna de oplossing intraveneus wordt geïnjecteerd in de loop van de behandeling. 1 minuut. Met deze dosis blijven de bijwerkingen beperkt tot voorbijgaande blozen in het gezicht die bij 75% van de patiënten 5 tot 45 minuten aanhoudt. Tijdens placebosessies wordt 1 ml NaCl 0,9% in een injectiespuit gedaan die identiek is aan die voor CRH-toediening, en vervolgens intraveneus (IV) geïnjecteerd. Op deze manier wordt de HV geblindeerd voor de toediening van CRH of placebo. Na verloop van tijd krijgt elke HV placebo of CRH in de eerste sessie in een willekeurige volgorde. In de tweede sessie krijgt de proefpersoon het andere product dat hij/zij de eerste keer niet heeft gekregen.

Bij elke sessie zullen speekselmonsters worden genomen om speekselcortisol te bepalen onmiddellijk vóór toediening van placebo of CRH, op 30, 60, 90 en 120 minuten na toediening. Speekselcortisol wordt bepaald door ELISA. Bij elke sessie wordt voor en na de stimulatietesten een beoordeling van de algemene stemming uitgevoerd door de POMS- en de STAI-toestandsvragenlijsten. De POMS bestaat uit woorden die verschillende gevoelens en emoties op dit moment beschrijven. De STAI-toestand is gevalideerd en wordt veel gebruikt om voorbijgaande angsttoestanden te meten.

GEGEVENSANALYSE Het belangrijkste doel is om een ​​verschil aan te tonen voor thermische stimulatie met of zonder CRH-injectie. Het aantal op te nemen HV wordt berekend met een medium vergelijkende test. Voor een eerste soort risico α van 5% en een unilaterale formulering moeten de onderzoekers in totaal 15 HV opnemen om de verwachte verschillen te benadrukken en een power van 80% te garanderen.

Temperatuur, volume, dwarsdoorsnede van de ballon, druk en elektrische stroom worden gemeten bij de eerste perceptie, pijnperceptiedrempel en pijntolerantiedrempel en worden gebruikt om de slokdarmgevoeligheid te bepalen. De slokdarmgevoeligheid voor de verschillende stimuli (warmte, mechanisch, elektrisch en chemisch) zal worden vergeleken tussen CRH- en placebocondities.

Om het stressopwekkende vermogen van CRH-toediening te bepalen, zullen de POMS-, STAI- en cortisolwaarden na het stressprotocol worden vergeleken met de basale metingen van de eerste studiedag.