L'effet de l'hormone de libération de la corticotrophine (CRH) sur la sensibilité de l'œsophage chez des volontaires sains (CRH)

INTRODUCTION Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est la présence de symptômes (brûlures d'estomac, régurgitations) ou de lésions attribuables au reflux du contenu gastrique dans l'œsophage. Chez l'homme, la douleur est une expérience multimodale composée d'aspects sensoriels, physiologiques et psychologiques. Afin d'imiter la situation clinique, les modèles expérimentaux doivent être basés sur des schémas de tests multimodaux dans lesquels différents récepteurs et mécanismes du système nerveux central sont activés. Les symptômes typiques et atypiques peuvent provenir non seulement du reflux acide, mais aussi du reflux avec un pH moins acide (pH 4-7). Chez les patients atteints de RGO présentant des symptômes persistants sous traitement par inhibiteur de la pompe à protons (IPP), le reflux faiblement acide en cours est bien établi comme un facteur sous-jacent important. La base de la génération de symptômes lors d'un reflux faiblement acide reste à déterminer, mais une sensibilité aux acides dans la plage de pH de 4 à 7, une distension mécanique, une sensibilité à d'autres facteurs chimiques et une hypersensibilité œsophagienne aux niveaux physiologiques de reflux ont été proposées. Les chercheurs pensent que l'hypersensibilité viscérale joue un rôle important dans la perception des symptômes. Ceci est suggéré par les paramètres de reflux qui sont habituels dans le nombre physiologique pendant le traitement par IPP. En outre, les chercheurs ont précédemment démontré que les patients réfractaires au RGO ont une hypersensibilité viscérale accrue pour la stimulation œsophagienne thermique, chimique et mécanique par rapport au HV.

Le stress est bien connu pour affecter la sensibilité viscérale chez les humains. La majorité des patients atteints de RGO rapportent que le stress est un facteur important déclenchant l'exacerbation des symptômes. Un facteur de stress réel pourrait exacerber les brûlures d'estomac chez les patients atteints de RGO en améliorant la réponse perceptuelle à l'exposition à l'acide œsophagien. L'interaction entre l'état psychologique et la fonction gastro-intestinale est un domaine complexe et en développement. L'axe cerveau-intestin, médiateur des effets du stress sur le tractus gastro-intestinal (GI), a été considéré comme un acteur central dans la pathogenèse des troubles fonctionnels gastro-intestinaux comme le syndrome du côlon irritable (IBS) et la dyspepsie fonctionnelle (FD). Un mécanisme possible de sensibilité viscérale induite par le stress pourrait être le dysfonctionnement de la barrière. Une étude réalisée chez l'homme a montré qu'un facteur de stress psychologique aigu induit une hyperperméabilité de manière dépendante des mastocytes et que la CRH périphérique exogène a récapitulé ses effets sur la fonction barrière. Cette augmentation de la perméabilité intestinale est un phénomène qui apparaît comme un préalable à l'hypersensibilité viscérale. Le rôle aigu de la CRH sur la sensibilité œsophagienne n'a pas été étudié.

MATERIELS ET METHODES Les études seront réalisées à l'aide d'une sonde multimodale de stimulation oesophagienne qui permet des stimulations thermiques, mécaniques, électriques et chimiques de l'oesophage.

Lors de chaque stimulation, HV enregistrera la perception des symptômes à l'aide de VAS. La première perception (VAS=1), le seuil de perception de la douleur (VAS=5) et le seuil de tolérance à la douleur (VAS=7) seront enregistrés. Toutes les stimulations seront immédiatement terminées lorsque le VAS 7 sera atteint. Au moment de l'EVA 7, les sujets seront invités à dessiner la zone de douleur référée, pour identifier l'emplacement de la douleur.

La stimulation thermique sera réalisée en faisant recirculer une solution saline, chauffée par un bain-marie, à travers le ballon monté sur la sonde. La température de stimulation sera régulièrement augmentée en augmentant le débit du bain-marie au ballonnet. Le volume dans le ballon sera maintenu constant (5 ml) pour éviter toute stimulation mécanique. Un capteur de température dans le ballon surveillera en permanence la température de stimulation, qui est affichée en ligne sur un ordinateur tout au long de l'étude.

La stimulation mécanique sera réalisée par distension du ballon. Le flux de solution saline dans le ballonnet, provoquant la distension, est régulé par une pompe contrôlée par ordinateur. Le volume dans le ballon est affiché sur l'écran de l'ordinateur tout au long de la stimulation. Les stimulations mécaniques seront réalisées avec de l'eau à 37 degrés Celsius, pour éviter les stimulations thermiques.

La stimulation électrique sera réalisée par 2 électrodes montées sur la sonde. Des impulsions en rafale uniques seront données avec une durée de 1 ms à 200 Hz. L'amplitude des impulsions augmentera par pas de 0,5mA. L'intensité maximale est limitée à 50 mA, car des études antérieures ont montré une capture auriculaire avec des intensités plus élevées. Une surveillance par électrocardiogramme (ECG) sera effectuée par mesure de sécurité pendant les stimulations électriques.

La stimulation chimique sera réalisée en perfusant une solution acide (HCl 0,1N) dans l'œsophage distal, avec un débit de 2ml/min. La stimulation durera au maximum 30 min.

Après une nuit de jeûne, les sujets viendront à l'unité d'endoscopie de l'hôpital universitaire de Louvain, Gasthuisberg, où l'étude sera réalisée. Deux séances seront programmées pour chaque sujet : une séance placebo et une séance CRH, avec au moins une semaine d'intervalle entre chacune d'elles. Les séances se dérouleront en simple aveugle, en ce qui concerne le placebo ou les médicaments. L'ordre d'administration du placebo et du CRH sera randomisé en tirant des cartes dans une boîte de cartes déterminant la séquence.

Au début de la séance, la sonde de stimulation multimodale sera positionnée par la bouche. Une fois la sonde positionnée dans l'œsophage, elle sera fixée au menton et le sujet restera en position semi-allongée pendant toute l'étude. Avant le début des stimulations proprement dites, il y aura une période d'adaptation de 15 min, pour s'habituer à la sensation de la sonde et donner des instructions pour l'utilisation correcte de l'EVA-mètre. Quinze minutes après l'ingestion de la sonde multimodale de stimulation oesophagienne, 100µg de CRH poudre pour injection (CRH ferring®, Ferring, Alost, Belgique) et 1mL de NaCl 0,9% seront réunis, puis la solution sera injectée par voie intraveineuse au cours de 1 minute. Avec cette dose, les effets secondaires se limitent à des bouffées vasomotrices transitoires qui durent de 5 à 45 min chez 75 % des patients. Lors des séances placebo, 1mL de NaCl 0,9% sera mis dans une seringue identique à celle utilisée pour l'administration de CRH, puis injecté par voie intraveineuse (IV). De cette façon, le HV sera aveuglé pour l'administration de CRH ou de placebo. Au fil du temps, chaque VD recevra un placebo ou un CRH lors de la première session dans une séquence aléatoire. Lors de la deuxième séance, le sujet recevra l'autre produit qu'il n'a pas reçu la première fois.

Des échantillons salivaires seront obtenus à chaque session pour déterminer le cortisol salivaire immédiatement avant l'administration du placebo ou du CRH, à 30, 60, 90 et 120 min après l'administration. Le cortisol salivaire sera déterminé par ELISA. A chaque séance, une évaluation de l'humeur générale sera réalisée par les questionnaires d'état POMS et STAI avant et après les tests de stimulation. Le POMS est composé de mots décrivant différents sentiments et émotions au moment présent. L'état STAI est validé, et largement utilisé pour mesurer les états anxieux transitoires.

ANALYSE DES DONNÉES L'objectif principal est de montrer une différence pour la stimulation thermique avec ou sans injection de CRH. Le nombre de HV à inclure est calculé avec un test de comparaison de milieu. Pour une première espèce de risque α de 5% et une formulation unilatérale, les investigateurs doivent inclure 15 HV au total afin de mettre en évidence les différences attendues et assurer une puissance de 80%.

La température, le volume, la section transversale du ballon, la pression et le courant électrique seront mesurés à la première perception, le seuil de perception de la douleur et le seuil de tolérance à la douleur et seront utilisés pour déterminer la sensibilité œsophagienne. La sensibilité de l'œsophage aux différents stimuli (chaleur, mécanique, électrique et chimique) sera comparée entre les conditions CRH et placebo.

Pour déterminer la capacité d'induction de stress de l'administration de CRH, les niveaux de POMS, STAI et de cortisol après le protocole de stress seront comparés aux mesures basales du premier jour d'étude.