L'effetto dell'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) sulla sensibilità esofagea nei volontari sani (CRH)

INTRODUZIONE La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) è la presenza di sintomi (bruciore di stomaco, rigurgito) o lesioni attribuibili al reflusso del contenuto gastrico nell'esofago. Negli esseri umani, il dolore è un'esperienza multimodale composta da aspetti sensoriali, fisiologici e psicologici. Per imitare la situazione clinica, i modelli sperimentali dovrebbero essere basati su regimi di test multimodali in cui vengono attivati ​​diversi recettori e meccanismi del sistema nervoso centrale. Sintomi tipici e atipici possono derivare non solo da reflusso acido, ma anche da reflusso con pH meno acido (pH 4-7). Nei pazienti con GERD con sintomi persistenti in terapia con inibitori della pompa protonica (PPI), il reflusso debolmente acido in corso è ben definito come un importante fattore sottostante. La base per la generazione dei sintomi durante il reflusso debolmente acido rimane da determinare, ma sono state proposte sensibilità all'acido nell'intervallo di pH 4-7, distensione meccanica, sensibilità ad altri fattori chimici e ipersensibilità esofagea ai livelli fisiologici di reflusso. I ricercatori ipotizzano che l'ipersensibilità viscerale svolga un ruolo importante nella percezione dei sintomi. Ciò è suggerito dai parametri di reflusso che sono usuali all'interno del numero fisiologico durante la terapia con PPI. Inoltre, i ricercatori hanno precedentemente dimostrato che i pazienti con GERD refrattaria hanno una maggiore ipersensibilità viscerale per la stimolazione esofagea termica, chimica e meccanica rispetto all'HV.

È noto che lo stress influisce sulla sensibilità viscerale negli esseri umani. La maggior parte dei pazienti con GERD riferisce che lo stress è un fattore importante che scatena l'esacerbazione dei sintomi. Un fattore di stress della vita reale potrebbe esacerbare il bruciore di stomaco nei pazienti con GERD migliorando la risposta percettiva all'esposizione all'acido esofageo. L'interazione tra lo stato psicologico e la funzione GI è un campo complesso e in via di sviluppo. L'asse cervello-intestino, mediando gli effetti dello stress sul tratto gastrointestinale (GI), è stato considerato un attore fondamentale nella patogenesi dei disturbi gastrointestinali funzionali come la sindrome dell'intestino irritabile (IBS) e la dispepsia funzionale (FD). Un possibile meccanismo di sensibilità viscerale indotta dallo stress potrebbe essere la disfunzione della barriera. Uno studio condotto sull'uomo ha dimostrato che un fattore di stress psicologico acuto induce iperpermeabilità in modo dipendente dai mastociti e il CRH periferico esogeno ha ricapitolato i suoi effetti sulla funzione di barriera. Questo aumento della permeabilità intestinale è un fenomeno che appare come un prerequisito per l'ipersensibilità viscerale. Il ruolo acuto del CRH sulla sensibilità esofagea non è stato studiato.

MATERIALI E METODI Gli studi saranno condotti utilizzando una sonda di stimolazione esofagea multimodale che consente stimolazioni termiche, meccaniche, elettriche e chimiche dell'esofago.

Durante ogni stimolazione, HV registrerà la percezione dei sintomi utilizzando VAS. Verranno registrate la prima percezione (VAS=1), la soglia di percezione del dolore (VAS=5) e la soglia di tolleranza al dolore (VAS=7). Tutte le stimolazioni verranno immediatamente interrotte al raggiungimento della VAS 7. Al momento della VAS 7, ai soggetti verrà chiesto di disegnare l'area del dolore riferita, per identificare la posizione del dolore.

La stimolazione termica sarà eseguita facendo ricircolare una soluzione salina, riscaldata da un bagno d'acqua, attraverso il palloncino montato sulla sonda. La temperatura di stimolazione verrà costantemente aumentata aumentando la portata dal bagno d'acqua al palloncino. Il volume nel palloncino sarà mantenuto costante (5 ml) per evitare la stimolazione meccanica. Un sensore di temperatura nel palloncino monitorerà continuamente la temperatura di stimolazione, che viene visualizzata online su un computer durante lo studio.

La stimolazione meccanica sarà eseguita mediante distensione del palloncino. Il flusso di soluzione fisiologica nel pallone, che induce la distensione, è regolato da una pompa controllata da computer. Il volume nel palloncino viene visualizzato sullo schermo del computer durante la stimolazione. Le stimolazioni meccaniche saranno eseguite con acqua a 37 gradi Celsius, per evitare la stimolazione termica.

La stimolazione elettrica sarà eseguita da 2 elettrodi montati sulla sonda. Verranno forniti impulsi burst singoli con durata di 1ms a 200Hz. L'ampiezza degli impulsi aumenterà con passi di 0,5 mA. L'intensità massima è limitata a 50 mA, poiché studi precedenti hanno dimostrato la cattura atriale con intensità più elevate. Il monitoraggio dell'elettrocardiogramma (ECG) verrà eseguito come misura di sicurezza durante le stimolazioni elettriche.

La stimolazione chimica sarà effettuata mediante infusione di una soluzione acida (HCl 0.1N) nell'esofago distale, con un flusso di 2ml/min. La stimolazione durerà per un massimo di 30 min.

Dopo un digiuno notturno, i soggetti arriveranno all'unità di endoscopia dell'Ospedale universitario di Leuven, Gasthuisberg, dove verrà eseguito lo studio. Saranno programmate due sessioni per ogni soggetto: una sessione placebo e una sessione CRH, con almeno una settimana di intervallo tra ciascuna di esse. Le sessioni si svolgeranno in modalità single-blind, per quanto riguarda il placebo oi farmaci. L'ordine di somministrazione del placebo e del CRH sarà randomizzato estraendo carte da una scatola di carte che determina la sequenza.

All'inizio della sessione, la sonda di stimolazione multimodale verrà posizionata attraverso la bocca. Dopo che la sonda è stata posizionata nell'esofago, verrà fissata al mento e il soggetto rimarrà in posizione semi-sdraiata per l'intero studio. Prima dell'inizio delle vere e proprie stimolazioni, ci sarà un periodo di adattamento di 15 min, per abituarsi alla sensazione della sonda e per fornire istruzioni per il corretto utilizzo del misuratore VAS. Quindici minuti dopo l'ingestione della sonda di stimolazione esofagea multimodale, verranno riuniti 100 µg di polvere CRH per iniezione (CRH ferring®, Ferring, Aalst, Belgio) e 1 mL di NaCl 0,9%, quindi la soluzione verrà iniettata per via endovenosa nel corso di 1 minuto. Con questa dose, gli effetti collaterali sono limitati al rossore facciale transitorio che dura da 5 a 45 minuti nel 75% dei pazienti. Durante le sessioni con placebo, 1 ml di NaCl 0,9% verrà inserito in una siringa identica a quella utilizzata per la somministrazione di CRH e quindi iniettato per via endovenosa (IV). In questo modo l'HV sarà cieco per la somministrazione di CRH o placebo. Nel corso del tempo, ogni HV riceverà placebo o CRH nella prima sessione in una sequenza casuale. Nella seconda seduta il soggetto riceverà l'altro prodotto che non ha ricevuto la prima volta.

Ad ogni sessione verranno prelevati campioni salivari per determinare il cortisolo salivare immediatamente prima della somministrazione del placebo o del CRH, a 30, 60, 90 e 120 minuti dopo la somministrazione. Il cortisolo salivare sarà determinato mediante ELISA. Ad ogni sessione verrà effettuata una valutazione dell'umore generale tramite i questionari di stato POMS e STAI prima e dopo i test di stimolazione. Il POMS consiste in parole che descrivono diversi sentimenti ed emozioni al momento presente. Lo stato STAI è convalidato e ampiamente utilizzato per misurare gli stati di ansia transitori.

ANALISI DEI DATI L'obiettivo principale è mostrare una differenza per la stimolazione termica con o senza iniezione di CRH. Il numero di HV da includere viene calcolato con un test di confronto medio. Per una prima specie di rischio α del 5% e una formulazione unilaterale, i ricercatori devono includere 15 HV in totale per evidenziare le differenze attese e garantire una potenza dell'80%.

Temperatura, volume, area della sezione trasversale del palloncino, pressione e corrente elettrica saranno misurati alla prima percezione, soglia di percezione del dolore e soglia di tolleranza al dolore e saranno utilizzati per determinare la sensibilità esofagea. La sensibilità esofagea per i diversi stimoli (termici, meccanici, elettrici e chimici) sarà confrontata tra condizioni CRH e placebo.

Per determinare la capacità di indurre stress della somministrazione di CRH, i livelli di POMS, STAI e cortisolo dopo il protocollo di stress saranno confrontati con le misurazioni basali del primo giorno di studio.