サハラ以南のアフリカにおける鎌状赤血球症の小児における二次脳卒中予防のための中用量ヒドロキシウレア (SPRINT)

サハラ以南のアフリカ人は、鎌状赤血球症 (SCD) の影響を不均衡に受けています。 サハラ以南のアフリカで最も人口の多い国であるナイジェリアでは、米国での約 1,100 人の出生と比較して、SCD の最も深刻な形態である鎌状赤血球貧血 (SCA) の子供が毎年 150,000 人以上生まれています。 ナイジェリアでは、SCA の子供の誕生年コホートが 18 歳の誕生日まで早死にしなかった場合、少なくとも 15,000 件の明白な脳卒中があります。 特に低所得国における SCA の小児における脳卒中の有病率は、罹患率および早期死亡率の増加と関連しています。 未治療の場合、最初に明白な脳卒中を起こした子供の 50% が、その出来事から 2 年以内に脳卒中を再発します。 定期的な輸血は、この脳卒中リスクの高い集団における二次脳卒中予防の標準療法です。 しかし、サハラ以南のアフリカでは、毎月の輸血の費用が高く、血液供給が限られているなど、いくつかの理由から、毎月の輸血療法は SCA の子供にとって実行可能な選択肢ではありません。 観察研究からの予備データは、ヒドロキシ尿素 (HU) 療法が、SCA の小児における二次脳卒中予防のための効果的な代替戦略である可能性があることを示唆しています。 サハラ以南のアフリカでは、子供への毒性を最小限に抑えながら治療上の利益を最大化する二次脳卒中予防のための適切なHU用量はどれくらいかという重大な未解決の問題があります.

この申請の準備として、過去 9 か月間で、SPIN 試験 (NCT01801423; NIH/NINDS Grant number 1R21NS080639-01) で次のマイルストーンを達成しました。適格な参加者の 92% が登録しました。 2) 中用量の HU 療法 (20 mg/kg/日) が安全であるという良好なデータを示しました。 3) HU 療法が一次脳卒中予防に有効である可能性があることを実証した (HU 療法開始から 3 か月後、ベースラインで経頭蓋ドップラー (TCD) 測定値が上昇した SPIN 試験 (n=25) の子供の 3 分の 2 が TCD 値を正常レベル); 4) HU 療法の短期的な安全性を実証し、7 人の死亡者と全原因入院率が高い前向き追跡比較群 (n=210) と比較して、死亡者や入院の増加はありませんでした。 5) 生物学的相関、平均赤血球容積 (MCV)、および検証済みの Morsky Medication Adherence Scale に基づいて、HU 療法への非常に良好な遵守が明らかになりました。 6) ヴァンダービルト大学で 1 か月の集中的な臨床研究トレーニングを実施し、アミヌ カノ教育病院 (AKTH) および関連するサテライト クリニックであるムルタラ ムハンマド専門病院 (MMSH) からの学際的なチームによる 1 年以上の継続的なメンタリングと組み合わせました。 ) どちらもナイジェリアのカノにあります。 今日までの我々の結果は、HU治療中に脳卒中を発症した子供はおらず、有害事象の発生率は、同じ期間追跡されたベースラインでのTCD測定値が正常な比較グループよりも低かったことを示しています（中央値25か月）。 SPIN 試験では、治療群と比較群の両方が 3 年間追跡されています。

ナイジェリアのカノで行われた SCA の子供たちを対象とした SPIN 試験での一次脳卒中予防に関する有望な初期結果に基づいて、同じ研究チームによる決定的な部分第 III 相試験を提案し、中用量の HU 療法 (20 mg/kg/日) は、SCA および急性明白な脳卒中を有する 1 ～ 16 歳の子供の二次脳卒中予防のための低用量 HU 療法 (10 mg/kg/日) と比較した場合、80% の相対リスク低減をもたらします。

2 施設無作為化部分二重盲検第 III 相臨床試験の目的は次のとおりです。 2) 低用量の HU 療法と比較して、中等度の HU 療法が全原因による入院率を低下させるかどうかを判断すること。および 3) 2014 年 1 月 1 日から 2017 年 6 月 30 日までのアクティブな研究サイトでの 1 ～ 16 歳の SCD 患者の脳卒中の有病率と再発性脳卒中の発生率を評価すること。 2 つの研究サイト、AKTH および MMSH に参加する SCA の 10,000 人を超える子供のプールから、参加者 1 人あたり少なくとも 36 か月間フォローアップを行い、選択基準を満たす最大 120 人の子供を 1:1 の比率でランダムに割り当てます。 、どちらもナイジェリアのカノにあります。 この提案された試験を実施するために、両方のサイトからの参加者によるSPIN試験からの同様の操作方法と手順が使用されます。

カノの 10,000 人を超える SCA の子供たちの研究集団のうち、1% 未満が 2 つの研究サイト間で TCD 測定を受けます。したがって、100 患者年に 1 人の発生率に基づいて、毎年 100 人以上の子供が最初の脳卒中になると予想されます。 治療を受けていない初期の脳卒中患者（研究施設で脳卒中を患っているほとんどの子供を含む）のうち、少なくとも 50% が 2 年以内に脳卒中を再発すると予想されます。 脳卒中の子供たちの医療のパラダイムシフトにつながるような試験を実施する機会はめったにありません. 臨床試験が完了することで、定期的な輸血療法が日常的に利用できず、脳卒中の子供たちが脳卒中予防のための合理的な代替手段を持たない世界の地域で、二次脳卒中予防のための的を絞った戦略が提供されます。