사하라 사막 이남 아프리카에서 낫적혈구병이 있는 어린이의 이차 뇌졸중 예방을 위한 중간 용량의 Hydroxyurea (SPRINT)

사하라 사막 이남의 아프리카인들은 겸상적혈구병(SCD)에 불균형적으로 영향을 받습니다. 사하라 사막 이남 아프리카에서 가장 인구가 많은 국가인 나이지리아에서는 가장 심각한 형태의 SCD인 겸상적혈구빈혈(SCA)이 있는 어린이가 매년 150,000명 이상 태어나고 미국에서는 약 1,100명이 태어납니다. 나이지리아에서는 SCA를 앓는 아동의 출생 연도 코호트가 조기 사망 없이 18세 생일에 이르기까지 최소 15,000건의 명백한 뇌졸중이 있습니다. 특히 저소득 국가에서 SCA가 있는 어린이의 뇌졸중 유병률은 증가된 이환율 및 조기 사망과 관련이 있습니다. 치료를 받지 않으면 첫 뇌졸중을 앓은 어린이의 50%가 발병 후 2년 이내에 뇌졸중이 재발합니다. 정기적인 수혈은 뇌졸중 위험이 높은 이 집단에서 2차 뇌졸중 예방을 위한 표준 요법입니다. 그러나 월간 수혈 요법은 높은 월간 수혈 비용과 제한된 혈액 공급을 포함하여 여러 가지 이유로 사하라 사막 이남 아프리카의 SCA가 있는 어린이에게 실행 가능한 옵션이 아닙니다. 관찰 연구의 예비 데이터는 수산화요소(HU) 요법이 SCA가 있는 어린이의 이차 뇌졸중 예방을 위한 효과적인 대체 전략일 수 있음을 시사합니다. 사하라 사막 이남 아프리카에서 중요한 답을 얻지 못한 질문은 2차 뇌졸중 예방을 위한 적절한 HU 용량이 어린이에 대한 독성을 최소화하면서 치료 이점을 최대화하는 것입니다.

이 신청을 준비하기 위해 지난 9개월 동안 SPIN 시험(NCT01801423; NIH/NINDS 승인 번호 1R21NS080639-01)을 통해 다음과 같은 이정표를 달성했습니다. 적격 참가자의 92%가 등록했습니다. 2) 중등도 용량의 HU 요법(20 mg/kg/일)이 안전하다는 유리한 데이터를 보여주었고; 3) HU 요법이 1차 뇌졸중 예방에 효과적일 수 있음을 입증했습니다(HU 요법을 시작한 지 3개월 후, 베이스라인 경두개 도플러(TCD) 측정치를 상승시킨 SPIN 시험(n=25)에서 어린이의 3분의 2가 TCD 값을 정상 수준); 4) 전향적 추적 비교 그룹(n=210)과 비교했을 때 사망 또는 입원 증가 없이 HU 요법의 단기 안전성이 입증되었으며, 이는 7명이 사망하고 모든 원인으로 인한 입원 비율이 더 높았습니다. 5) 생물학적 상관관계, 평균 미립자 용적(MCV) 및 검증된 Morrisky 약물 순응도 척도를 기반으로 HU 요법에 대한 매우 우수한 순응도를 나타냈습니다. 6) Vanderbilt 대학에서 1개월 간의 집중 임상 연구 교육을 실시했으며, Aminu Kano 교육 병원(AKTH) 및 제휴 위성 클리닉인 Murtala Muhammad Specialist Hospital(MMSH)의 다학제 팀과 함께 1년 이상 지속적인 멘토링을 진행했습니다. ) 둘 다 나이지리아 카노에 있습니다. 현재까지 우리의 결과는 HU 요법을 받는 동안 뇌졸중이 발병한 어린이는 없었고 부작용 비율은 기준선에서 정상적인 TCD 측정을 가진 비교 그룹보다 낮았으며 동일한 기간 동안 추적 관찰되었습니다(중간값 25개월). SPIN 시험에서 치료군과 비교군 모두 3년 동안 추적 관찰됩니다.

나이지리아 Kano에서 SCA가 있는 어린이를 대상으로 한 SPIN 임상시험에서 일차 뇌졸중 예방에 대한 고무적인 초기 결과를 바탕으로 동일한 연구 팀과 함께 결정적인 부분 3상 임상시험을 제안합니다. mg/kg/일)는 SCA 및 급성 현성 뇌졸중이 있는 1~16세 아동의 2차 뇌졸중 예방을 위한 저용량 HU 요법(10mg/kg/일)과 비교할 때 상대적 위험이 80% 감소합니다.

2개의 중앙 무작위 부분 이중 맹검 3상 임상 시험의 목적은 다음과 같습니다. 2) 중등도 HU 요법이 저용량 HU 요법과 비교할 때 모든 원인으로 인한 입원율을 감소시키는지 여부를 결정하기 위해; 및 3) 2014년 1월 1일부터 2017년 6월 30일까지 활성 연구 사이트에서 1-16세의 SCD를 가진 개인들 사이에서 뇌졸중의 유병률 및 재발성 뇌졸중 발생률을 평가하기 위해. 우리는 AKTH와 MMSH의 두 연구 사이트에 다니는 SCA가 있는 10,000명 이상의 아동 풀에서 참가자당 최소 36개월 동안 후속 조치와 함께 1:1의 비율로 포함 기준을 충족하는 최대 120명의 아동을 무작위로 할당합니다. , 둘 다 나이지리아 카노에 있습니다. 이 제안된 시험을 수행하기 위해 두 사이트의 참가자가 참여하는 SPIN 시험의 유사한 작동 방법 및 절차가 사용될 것입니다.

Kano에서 SCA가 있는 10,000명 이상의 어린이 연구 집단 중 1% 미만이 두 연구 사이트 사이에서 TCD 측정을 받습니다. 따라서 우리는 100명의 환자년당 1명의 발병률을 기준으로 매년 100명 이상의 어린이가 초기 뇌졸중을 겪을 것으로 예상합니다. 연구 기관에서 뇌졸중이 있는 대부분의 어린이를 포함하여 치료를 받지 않은 초기 뇌졸중이 있는 사람들 중 최소 50%가 2년 이내에 뇌졸중이 재발할 것으로 예상합니다. 뇌졸중이 있는 어린이를 위한 의료 패러다임의 전환을 가져올 임상시험을 수행할 기회가 거의 없습니다. 임상시험이 완료되면 정기적인 수혈 요법을 일상적으로 이용할 수 없고 뇌졸중 어린이에게 뇌졸중 예방을 위한 타당한 대안이 없는 지역에서 2차 뇌졸중 예방을 위한 표적 전략을 제공할 것입니다.