Måttlig dos Hydroxyurea för sekundär strokeförebyggande hos barn med sicklecellssjukdom i Afrika söder om Sahara (SPRINT)

Afrikaner söder om Sahara drabbas oproportionerligt mycket av sicklecell disease (SCD). I det mest folkrika landet i Afrika söder om Sahara, Nigeria, föds över 150 000 barn med den allvarligaste formen av SCD, sicklecellanemi (SCA), per år jämfört med cirka 1 100 födslar i USA. I Nigeria, för varje födelseårskohort av barn med SCA som följs till deras 18-årsdag utan förtida dödsfall, finns det minst 15 000 öppna stroke. Prevalensen av stroke bland barn med SCA, särskilt i låginkomstländer, är associerad med ökad sjuklighet och för tidig död. Om de inte behandlas kommer 50 % av barnen som har fått sin första öppna stroke att få en återkommande stroke inom två år efter händelsen. Regelbunden blodtransfusion är standardterapi för sekundärt förebyggande av stroke i denna högriskpopulation. Månatlig blodtransfusionsterapi är dock inte ett genomförbart alternativ för barn med SCA i Afrika söder om Sahara av flera skäl, inklusive de höga kostnaderna för månatlig transfusion och begränsade blodtillförsel. Preliminära data från observationsstudier tyder på att behandling med hydroxiurea (HU) kan vara en effektiv alternativ strategi för sekundär strokeprevention hos barn med SCA. I Afrika söder om Sahara är den kritiska obesvarade frågan vilken lämplig HU-dos för sekundär strokeprevention som maximerar terapeutisk nytta samtidigt som toxiciteten för barn minimeras.

Som förberedelse för denna ansökan, under de senaste 9 månaderna, uppnådde vi följande milstolpar med SPIN-studien (NCT01801423; NIH/NINDS-anslagsnummer 1R21NS080639-01): 1) visade genomförbarheten av HU-terapi för primär strokeprevention i Afrika, med 92 % av de berättigade deltagarna registrerade sig; 2) visade gynnsamma data att HU-behandling med måttlig dos (20 mg/kg/dag) är säker; 3) visade att HU-terapi kan vara effektiv för primär strokeprevention (3 månader efter påbörjad HU-behandling minskade två tredjedelar av barnen i SPIN-försöket (n=25) med förhöjda transkraniella Doppler-mätningar (TCD) sina TCD-värden till normala nivåer); 4) visade korttidssäkerhet av HU-terapi, utan dödsfall eller ökning av sjukhusinläggningar jämfört med en prospektivt följd jämförelsegrupp (n=210) som hade 7 dödsfall och en högre frekvens av sjukhusinläggningar av alla orsaker; 5) avslöjade mycket god följsamhet till HU-terapi baserat på det biologiska korrelatet, medelkorpuskulär volym (MCV) och den validerade Morisky Medication Adherence Scale; och 6) genomförde en en månads intensiv klinisk forskarutbildning vid Vanderbilt University, tillsammans med pågående mentorskap i mer än ett år med multidisciplinära team från Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) och en ansluten satellitklinik, Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH) ) båda belägna i Kano, Nigeria. Våra resultat hittills indikerar att inga barn har utvecklat en stroke under behandling med HU, och frekvensen av biverkningar har varit lägre än i jämförelsegruppen med en normal TCD-mätning vid baslinjen som följdes under samma tidsperiod (median av 25 månader). I SPIN-studien följs både behandlingen och jämförelsegruppen under 3 år.

Baserat på våra uppmuntrande tidiga resultat för primär strokeprevention i SPIN-studien bland barn med SCA i Kano, Nigeria, föreslår vi en definitiv partiell fas III-studie med samma studieteam, där vi kommer att testa hypotesen att måttlig dos HU-terapi (20 mg/kg/dag) resulterar i 80 % relativ riskreduktion jämfört med lågdosbehandling med HU (10 mg/kg/dag) för sekundär strokeprevention bland barn 1-16 år med SCA och akut öppen stroke.

Syftet med den randomiserade, partiella dubbelblinda fas III-studien med två centra är: 1) att bedöma effekten av måttlig dos HU-terapi för sekundär strokeprevention jämfört med lågdos HU-terapi bland barn med SCA; 2) att bestämma om måttlig HU-terapi minskar frekvensen av sjukhusinläggningar av alla orsaker jämfört med lågdos HU-terapi; och 3) att bedöma prevalensen av stroke och förekomsten av återkommande stroke bland individer med SCD i åldrarna 1-16 på den aktiva studieplatsen från 1 januari 2014 till 30 juni 2017. Vi kommer slumpmässigt fördela upp till 120 barn som uppfyller inklusionskriterierna i förhållandet 1:1 med uppföljning i minst 36 månader per deltagare från en pool på över 10 000 barn med SCA som går på de två studieplatserna, AKTH och MMSH , båda belägna i Kano, Nigeria. Liknande arbetsmetoder och procedurer från SPIN-försöket med deltagare från båda platserna kommer att användas för att genomföra detta föreslagna försök.

Bland studiepopulationen på över 10 000 barn med SCA i Kano får < 1 % en TCD-mätning mellan de två studieplatserna; därför förväntar vi oss att ≥ 100 barn kommer att få en initial stroke årligen, baserat på en incidens på 1 per 100 patientår. Bland dem med en initial stroke som är obehandlade, vilket inkluderar de flesta barn med stroke på studieplatserna, förväntar vi oss att minst 50 % kommer att få en återkommande stroke inom två år. Sällan har vi en möjlighet att genomföra en prövning som sannolikt kommer att resultera i ett paradigmskifte av medicinsk vård för barn som har stroke. Genomförandet av studien kommer att ge en målinriktad strategi för sekundär strokeprevention i regioner i världen där regelbunden blodtransfusionsterapi inte är rutinmässigt tillgänglig, och barn med stroke lämnas utan något rimligt alternativ för strokeprevention.