中等剂量羟基脲用于撒哈拉以南非洲镰状细胞病儿童中风的二级预防 (SPRINT)

撒哈拉以南非洲人受镰状细胞病 (SCD) 的影响尤为严重。 在撒哈拉以南非洲人口最多的国家尼日利亚，每年有超过 150,000 名患有最严重的 SCD 镰状细胞性贫血 (SCA) 的儿童出生，而美国大约有 1,100 名新生儿。 在尼日利亚，每一个出生年份的 SCA 儿童队列在 18 岁生日后没有过早死亡，至少有 15,000 例明显中风。 SCA 儿童中卒中的患病率，特别是在低收入国家，与发病率和过早死亡率增加有关。 如果不治疗，50% 的首次明显中风的儿童会在事件发生后两年内再次中风。 定期输血是中风高危人群二级中风预防的标准疗法。 然而，每月输血治疗对于撒哈拉以南非洲地区的 SCA 儿童来说并不是一个可行的选择，原因有几个，包括每月输血的高成本和有限的血液供应。 来自观察性研究的初步数据表明，羟基脲 (HU) 疗法可能是 SCA 儿童二级卒中预防的有效替代策略。 在撒哈拉以南非洲，尚未解决的关键问题是，用于二级卒中预防的适当 HU 剂量可以最大限度地提高治疗效果，同时最大限度地减少对儿童的毒性。

在准备此项申请的过程中，在过去 9 个月中，我们通过 SPIN 试验（NCT01801423；NIH/NINDS 授权号 1R21NS080639-01）实现了以下里程碑：1) 证明了 HU 疗法在非洲初级中风预防中的可行性， 92% 的符合条件的参与者被录取； 2) 显示中等剂量 HU 疗法（20 mg/kg/天）是安全的有利数据； 3) 证明 HU 疗法对于中风的一级预防可能有效（开始 HU 疗法 3 个月后，SPIN 试验中三分之二的儿童 (n=25) 基线升高的经颅多普勒 (TCD) 测量将他们的 TCD 值降低至正常水平）； 4) 证明了 HU 治疗的短期安全性，与有 7 例死亡和更高全因住院率的前瞻性随访对照组 (n=210) 相比，没有死亡或住院增加； 5) 根据生物学相关性、平均红细胞体积 (MCV) 和经过验证的 Morisky 药物依从性量表，显示出对 HU 疗法的依从性非常好； 6) 在范德比尔特大学进行了为期一个月的强化临床研究培训，并与来自 Aminu Kano 教学医院 (AKTH) 和附属卫星诊所 Murtala Muhammad 专科医院 (MMSH) 的多学科团队进行了为期一年多的持续指导) 都位于尼日利亚的卡诺。 我们迄今为止的结果表明，没有儿童在接受 HU 治疗时发生中风，不良事件发生率低于基线时 TCD 测量值正常的对照组，后者接受了相同时间的随访（中位数为25 个月）。 在 SPIN 试验中，治疗组和对照组均被随访 3 年。

基于我们在尼日利亚卡诺的 SCA 儿童 SPIN 试验中令人鼓舞的初级卒中预防早期结果，我们提议由同一研究小组进行一项明确的部分 III 期试验，其中我们将检验中等剂量 HU 疗法（20 mg/kg/天）与低剂量 HU 疗法（10 mg/kg/天）相比，用于 1 - 16 岁患有 SCA 和急性明显中风的儿童的二级卒中预防，相对风险降低了 80%。

这两个中心的随机部分双盲 III 期临床试验的目的是：1) 与 SCA 儿童中的低剂量 HU 疗法相比，评估中等剂量 HU 疗法对二级卒中预防的疗效； 2) 确定与低剂量 HU 疗法相比，中度 HU 疗法是否能降低全因住院率； 3) 评估 2014 年 1 月 1 日至 2017 年 6 月 30 日期间活跃研究地点 1-16 岁 SCD 患者的中风患病率和复发中风发生率。 我们将从参加 AKTH 和 MMSH 这两个研究地点的 10,000 多名患有 SCA 的儿童中，以 1:1 的比例随机分配最多 120 名符合纳入标准的儿童，每位参与者至少随访 36 个月, 都位于尼日利亚的卡诺。 来自两个地点的参与者的 SPIN 试验的类似操作方法和程序将用于进行这项拟议的试验。

在卡诺超过 10,000 名 SCA 儿童的研究人群中，< 1% 在两个研究地点之间接受了 TCD 测量；因此，根据每 100 名患者年 1 例的发病率，我们预计每年将有 ≥ 100 名儿童首次发生中风。 在未经治疗的初发中风患者（包括研究地点的大多数中风儿童）中，我们预计至少有 50% 的人会在两年内再次发生中风。 我们很少有机会进行可能导致中风儿童医疗护理模式转变的试验。 该试验的完成将为世界上无法常规进行常规输血治疗且中风儿童没有合理的中风预防选择的地区提供二级中风预防策略。