Moderat dosis Hydroxyurea til forebyggelse af sekundær slagtilfælde hos børn med seglcellesygdom i Afrika syd for Sahara (SPRINT)

Afrikanere syd for Sahara er uforholdsmæssigt meget ramt af seglcellesygdom (SCD). I det mest folkerige land i Afrika syd for Sahara, Nigeria, fødes over 150.000 børn med den mest alvorlige form for SCD, seglcelleanæmi (SCA), sammenlignet med omkring 1.100 fødsler i USA. I Nigeria er der mindst 15.000 åbenlyse slagtilfælde for hver fødselsårskohorte af børn med SCA fulgt til deres 18-års fødselsdag uden for tidlige dødsfald. Forekomsten af ​​slagtilfælde blandt børn med SCA, især i lavindkomstlande, er forbundet med en øget sygelighedsrate og for tidlig død. Hvis de ikke behandles, vil 50 % af børn, der har haft deres første åbenlyse slagtilfælde, få et tilbagevendende slagtilfælde inden for to år efter hændelsen. Regelmæssig blodtransfusion er standardterapi til sekundær forebyggelse af slagtilfælde i denne højrisikopopulation. Månedlig blodtransfusionsbehandling er dog ikke en mulig mulighed for børn med SCA i Afrika syd for Sahara af flere årsager, herunder de høje omkostninger ved månedlig transfusion og begrænsede blodforsyninger. Foreløbige data fra observationsstudier tyder på, at behandling med hydroxyurinstof (HU) kan være en effektiv alternativ strategi til forebyggelse af sekundær slagtilfælde hos børn med SCA. I Afrika syd for Sahara er det kritiske ubesvarede spørgsmål, hvilken passende HU-dosis til sekundær slagtilfældeforebyggelse maksimerer den terapeutiske fordel og minimerer toksicitet for børn.

Som forberedelse til denne ansøgning har vi i løbet af de sidste 9 måneder opnået følgende milepæle med SPIN-studiet (NCT01801423; NIH/NINDS-bevillingsnummer 1R21NS080639-01): 1) demonstrerede gennemførligheden af ​​HU-terapi til primær forebyggelse af slagtilfælde i Afrika, med 92 % af de berettigede deltagere tilmeldte sig; 2) viste gunstige data om, at moderat dosis HU-terapi (20 mg/kg/dag) er sikker; 3) viste, at HU-terapi kan være effektiv til primær forebyggelse af slagtilfælde (3 måneder efter start af HU-behandling, reducerede to tredjedele af børnene i SPIN-forsøget (n=25) med baseline forhøjede transkranielle Doppler (TCD)-målinger deres TCD-værdier til normale niveauer); 4) viste kortsigtet sikkerhed af HU-terapi uden dødsfald eller stigning i hospitalsindlæggelser sammenlignet med en prospektivt fulgt sammenligningsgruppe (n=210), der havde 7 dødsfald og en højere frekvens af alle årsager indlæggelser; 5) afslørede meget god adhærens til HU-terapi baseret på det biologiske korrelat, middel korpuskulært volumen (MCV) og den validerede Morisky Medication Adherence Scale; og 6) gennemførte en måneds intensiv klinisk forskningsuddannelse ved Vanderbilt University, parret med løbende mentoring i mere end et år med tværfaglige teams fra Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) og en tilknyttet satellitklinik, Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH) ) begge placeret i Kano, Nigeria. Vores resultater til dato indikerer, at ingen børn har udviklet et slagtilfælde under behandling med HU, og frekvensen af ​​bivirkninger har været lavere end i sammenligningsgruppen med en normal TCD-måling ved baseline, som blev fulgt i samme tidsrum (median for 25 måneder). I SPIN-forsøget følges både behandlings- og sammenligningsgruppen i 3 år.

Baseret på vores opmuntrende tidlige resultater for primær forebyggelse af slagtilfælde i SPIN-forsøget blandt børn med SCA i Kano, Nigeria, foreslår vi et endeligt delvist fase III-forsøg med det samme undersøgelseshold, hvori vi vil teste hypotesen om, at moderat dosis HU-terapi (20 mg/kg/dag) resulterer i 80 % relativ risikoreduktion sammenlignet med lavdosis HU-terapi (10 mg/kg/dag) til sekundær forebyggelse af slagtilfælde blandt børn i alderen 1-16 år med SCA og akut åbenlyst slagtilfælde.

Målene for de to centre randomiserede delvise dobbeltblinde kliniske fase III-studier er: 1) at vurdere effektiviteten af ​​moderat dosis HU-terapi til sekundær slagtilfældeforebyggelse sammenlignet med lavdosis HU-terapi blandt børn med SCA; 2) at bestemme, om moderat HU-terapi nedsætter frekvensen af ​​hospitalsindlæggelser af alle årsager sammenlignet med lavdosis HU-terapi; og 3) at vurdere prævalensen af ​​slagtilfælde og forekomsten af ​​tilbagevendende slagtilfælde blandt personer med SCD i alderen 1-16 på det aktive studiested fra 1. januar 2014 til 30. juni 2017. Vi vil tilfældigt allokere op til 120 børn, der opfylder inklusionskriterierne i forholdet 1:1 med opfølgning i mindst 36 måneder pr. deltager fra en pulje på over 10.000 børn med SCA, som går på de to undersøgelsessteder, AKTH og MMSH , begge beliggende i Kano, Nigeria. Lignende operationsmetoder og procedurer fra SPIN-forsøget med deltagere fra begge steder vil blive brugt til at udføre dette foreslåede forsøg.

Blandt undersøgelsespopulationen på over 10.000 børn med SCA i Kano modtager < 1 % en TCD-måling mellem de to undersøgelsessteder; derfor forventer vi, at ≥ 100 børn årligt får et indledende slagtilfælde, baseret på en incidens på 1 pr. 100 patientår. Blandt dem med et indledende slagtilfælde, som er ubehandlet, hvilket omfatter de fleste børn med slagtilfælde på undersøgelsesstederne, forventer vi, at mindst 50 % vil få et tilbagevendende slagtilfælde inden for to år. Sjældent har vi mulighed for at gennemføre et forsøg, der sandsynligvis vil resultere i et paradigmeskifte af lægehjælp til børn, der har slagtilfælde. Afslutningen af ​​forsøget vil give en målrettet strategi for sekundær forebyggelse af slagtilfælde i regioner af verden, hvor regelmæssig blodtransfusionsbehandling ikke rutinemæssigt er tilgængelig, og børn med slagtilfælde ikke har noget rimeligt alternativ til forebyggelse af slagtilfælde.