Hydroxyurée à dose modérée pour la prévention secondaire des AVC chez les enfants atteints de drépanocytose en Afrique subsaharienne (SPRINT)

Les Africains subsahariens sont touchés de manière disproportionnée par la drépanocytose (SCD). Dans le pays le plus peuplé d'Afrique subsaharienne, le Nigéria, plus de 150 000 enfants atteints de la forme la plus grave de drépanocytose, l'anémie falciforme (ACS), naissent chaque année contre environ 1 100 naissances aux États-Unis. Au Nigeria, pour chaque année de naissance d'enfants atteints d'ACS suivis jusqu'à leur 18e anniversaire sans décès prématuré, il y a au moins 15 000 AVC manifestes. La prévalence des accidents vasculaires cérébraux chez les enfants atteints d'ACS, en particulier dans les pays à faible revenu, est associée à un taux accru de morbidité et de décès prématuré. S'ils ne sont pas traités, 50 % des enfants qui ont eu leur premier AVC manifeste auront un AVC récurrent dans les deux ans suivant l'événement. La transfusion sanguine régulière est le traitement standard pour la prévention secondaire des AVC dans cette population à haut risque d'AVC. Cependant, la thérapie par transfusion sanguine mensuelle n'est pas une option réalisable pour les enfants atteints d'ACS en Afrique subsaharienne pour plusieurs raisons, notamment le coût élevé de la transfusion mensuelle et les réserves de sang limitées. Les données préliminaires d'études observationnelles suggèrent que le traitement par l'hydroxyurée (HU) peut être une stratégie alternative efficace pour la prévention secondaire des AVC chez les enfants atteints d'ACS. En Afrique subsaharienne, la question cruciale sans réponse est de savoir quelle dose appropriée d'HU pour la prévention secondaire des AVC maximise le bénéfice thérapeutique tout en minimisant la toxicité pour les enfants.

En préparation de cette demande, au cours des 9 derniers mois, nous avons franchi les étapes suivantes avec l'essai SPIN (NCT01801423 ; numéro de subvention NIH/NINDS 1R21NS080639-01) : 1) a démontré la faisabilité de la thérapie HU pour la prévention primaire des AVC en Afrique, avec 92 % des participants éligibles se sont inscrits ; 2) ont montré des données favorables indiquant qu'un traitement par HU à dose modérée (20 mg/kg/jour) est sans danger ; 3) ont démontré que le traitement HU peut être efficace pour la prévention primaire des AVC (3 mois après le début du traitement HU, les deux tiers des enfants de l'essai SPIN (n = 25) avec des mesures Doppler transcrâniennes (TCD) élevées au départ ont diminué leurs valeurs TCD à niveaux normaux); 4) a démontré l'innocuité à court terme du traitement HU, sans décès ni augmentation des hospitalisations par rapport à un groupe de comparaison suivi de manière prospective (n = 210) qui a enregistré 7 décès et un taux plus élevé d'hospitalisations toutes causes confondues ; 5) a révélé une très bonne adhésion au traitement HU sur la base du corrélat biologique, du volume corpusculaire moyen (MCV) et de l'échelle d'adhésion aux médicaments Morisky validée ; et 6) a mené une formation intensive d'un mois en recherche clinique à l'Université Vanderbilt, associée à un mentorat continu pendant plus d'un an avec des équipes multidisciplinaires de l'hôpital universitaire Aminu Kano (AKTH) et une clinique satellite affiliée, l'hôpital spécialisé Murtala Muhammad (MMSH ) tous deux situés à Kano, au Nigeria. Nos résultats à ce jour indiquent qu'aucun enfant n'a développé d'AVC pendant le traitement par HU, et le taux d'événements indésirables a été plus faible que dans le groupe de comparaison avec une mesure normale du TCD au départ qui ont été suivis pendant la même période de temps (médiane de 25 mois). Dans l'essai SPIN, le groupe de traitement et le groupe de comparaison sont suivis pendant 3 ans.

Sur la base de nos premiers résultats encourageants pour la prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux dans l'essai SPIN chez les enfants atteints d'ACS à Kano, au Nigeria, nous proposons un essai partiel définitif de phase III avec la même équipe d'étude, dans lequel nous testerons l'hypothèse selon laquelle un traitement HU à dose modérée (20 mg/kg/jour) entraîne une réduction du risque relatif de 80 % par rapport à un traitement par HU à faible dose (10 mg/kg/jour) pour la prévention secondaire des AVC chez les enfants de 1 à 16 ans atteints d'ACS et d'AVC aigu manifeste.

Les objectifs de l'essai clinique de phase III randomisé en double aveugle partiel dans deux centres sont les suivants : 1) évaluer l'efficacité d'un traitement par HU à dose modérée pour la prévention secondaire des AVC par rapport à un traitement par HU à faible dose chez les enfants atteints d'ACS ; 2) déterminer si un traitement par HU modéré réduit le taux d'hospitalisations toutes causes confondues par rapport à un traitement par HU à faible dose ; et 3) évaluer la prévalence des AVC et l'incidence des AVC récurrents chez les personnes atteintes de SCD âgées de 1 à 16 ans sur le site d'étude actif du 1er janvier 2014 au 30 juin 2017. Nous répartirons au hasard jusqu'à 120 enfants répondant aux critères d'inclusion dans un rapport de 1:1 avec un suivi d'au moins 36 mois par participant parmi un groupe de plus de 10 000 enfants atteints d'ACS qui fréquentent les deux sites d'étude, AKTH et MMSH. , tous deux situés à Kano, au Nigeria. Des méthodes de fonctionnement et des procédures similaires à celles de l'essai SPIN avec des participants des deux sites seront utilisées pour mener cet essai proposé.

Parmi la population étudiée de plus de 10 000 enfants atteints d'ACS à Kano, < 1 % reçoivent une mesure de TCD entre les deux sites d'étude ; par conséquent, nous nous attendons à ce que ≥ 100 enfants subissent un AVC initial chaque année, sur la base d'une incidence de 1 pour 100 années-patients. Parmi ceux qui ont subi un AVC initial et qui ne sont pas traités, ce qui comprend la plupart des enfants ayant subi un AVC dans les sites d'étude, nous prévoyons qu'au moins 50 % auront un AVC récurrent dans les deux ans. Nous avons rarement l'occasion de mener un essai susceptible d'entraîner un changement de paradigme des soins médicaux pour les enfants victimes d'AVC. L'achèvement de l'essai fournira une stratégie ciblée pour la prévention secondaire des AVC dans les régions du monde où la thérapie par transfusion sanguine régulière n'est pas systématiquement disponible et où les enfants victimes d'AVC n'ont aucune alternative raisonnable pour la prévention des AVC.