Moderat dose hydroksyurea for sekundær slagforebygging hos barn med sigdcellesykdom i Afrika sør for Sahara (SPRINT)

Afrikanere sør for Sahara er uforholdsmessig rammet av sigdcellesykdom (SCD). I det mest folkerike landet i Afrika sør for Sahara, Nigeria, fødes over 150 000 barn med den alvorligste formen for SCD, sigdcelleanemi (SCA), per år sammenlignet med rundt 1100 fødsler i USA. I Nigeria, for hver fødselsårskohort av barn med SCA fulgt til 18-årsdagen deres uten for tidlig død, er det minst 15 000 åpenlyse slag. Forekomsten av hjerneslag blant barn med SCA, spesielt i lavinntektsland, er assosiert med økt sykelighet og for tidlig død. Hvis ubehandlet, vil 50 % av barna som har hatt sitt første åpenlyse slag få et tilbakevendende slag innen to år etter hendelsen. Regelmessig blodoverføring er standardbehandling for sekundær slagforebygging i denne høyrisikopopulasjonen. Månedlig blodtransfusjonsbehandling er imidlertid ikke et mulig alternativ for barn med SCA i Afrika sør for Sahara av flere grunner, inkludert de høye kostnadene ved månedlig transfusjon og begrensede blodforsyninger. Foreløpige data fra observasjonsstudier tyder på at hydroksyurea (HU)-behandling kan være en effektiv alternativ strategi for sekundær slagforebygging hos barn med SCA. I Afrika sør for Sahara er det kritiske ubesvarte spørsmålet hvilken passende HU-dose for sekundær slagforebygging maksimerer den terapeutiske fordelen samtidig som toksisitet for barn minimeres.

Som forberedelse til denne søknaden, i løpet av de siste 9 månedene, oppnådde vi følgende milepæler med SPIN-studien (NCT01801423; NIH/NINDS Grant nummer 1R21NS080639-01): 1) demonstrerte gjennomførbarheten av HU-terapi for primær slagforebygging i Afrika, med 92 % av de kvalifiserte deltakerne meldte seg på; 2) viste gunstige data om at moderat dose HU-terapi (20 mg/kg/dag) er trygt; 3) viste at HU-terapi kan være effektiv for primær slagforebygging (3 måneder etter oppstart av HU-behandling, reduserte to tredjedeler av barna i SPIN-studien (n=25) med forhøyede transkranielle Doppler-målinger (TCD) sine TCD-verdier til normale nivåer); 4) demonstrerte kortsiktig sikkerhet for HU-terapi, uten dødsfall eller økning i sykehusinnleggelser sammenlignet med en prospektivt fulgt sammenligningsgruppe (n=210) som hadde 7 dødsfall og en høyere frekvens av sykehusinnleggelser av alle årsaker; 5) viste svært god overholdelse av HU-terapi basert på biologisk korrelat, gjennomsnittlig korpuskulært volum (MCV) og den validerte Morisky Medication Adherence Scale; og 6) gjennomførte en måneds intensiv klinisk forskningsopplæring ved Vanderbilt University, sammen med pågående veiledning i mer enn ett år med tverrfaglige team fra Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) og en tilknyttet satellittklinikk, Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH) ) begge lokalisert i Kano, Nigeria. Våre resultater hittil indikerer at ingen barn har utviklet hjerneslag under behandling med HU, og frekvensen av bivirkninger har vært lavere enn i sammenligningsgruppen med en normal TCD-måling ved baseline som ble fulgt i samme tidsperiode (median på 25 måneder). I SPIN-studien følges både behandlings- og sammenligningsgruppen i 3 år.

Basert på våre oppmuntrende tidlige resultater for primær slagforebygging i SPIN-studien blant barn med SCA i Kano, Nigeria, foreslår vi en definitiv delvis fase III-studie med det samme studieteamet, der vi vil teste hypotesen om at moderat dose HU-terapi (20 mg/kg/dag) resulterer i 80 % relativ risikoreduksjon sammenlignet med lavdose HU-terapi (10 mg/kg/dag) for sekundær slagforebygging blant barn 1-16 år med SCA og akutt åpenlyst slag.

Målene for de to sentre randomiserte partielle dobbeltblinde kliniske fase III-studiene er: 1) å vurdere effekten av moderat dose HU-terapi for sekundær slagforebygging sammenlignet med lavdose HU-terapi blant barn med SCA; 2) å bestemme om moderat HU-behandling reduserer frekvensen av sykehusinnleggelser av alle årsaker sammenlignet med lavdose HU-terapi; og 3) å vurdere prevalensen av hjerneslag og forekomsten av tilbakevendende slag blant personer med SCD i alderen 1–16 på det aktive studiestedet fra 1. januar 2014 til 30. juni 2017. Vi vil tilfeldig tildele opptil 120 barn som oppfyller inklusjonskriteriene i forholdet 1:1 med oppfølging i minst 36 måneder per deltaker fra en pool på over 10 000 barn med SCA som går på de to studiestedene, AKTH og MMSH , begge lokalisert i Kano, Nigeria. Lignende operasjonsmetoder og prosedyrer fra SPIN-forsøket med deltakere fra begge stedene vil bli brukt for å gjennomføre denne foreslåtte prøven.

Blant studiepopulasjonen på over 10 000 barn med SCA i Kano, mottar < 1 % en TCD-måling mellom de to studiestedene; derfor forventer vi at ≥ 100 barn vil få et første slag årlig, basert på en insidens på 1 per 100 pasientår. Blant de med et innledende hjerneslag som er ubehandlet, som inkluderer de fleste barna med hjerneslag på studiestedene, forventer vi at minst 50 % vil få et tilbakevendende hjerneslag innen to år. Sjelden har vi en mulighet til å gjennomføre en prøvelse som sannsynligvis vil resultere i et paradigmeskifte av medisinsk behandling for barn som har hjerneslag. Gjennomføring av studien vil gi en målrettet strategi for sekundær slagforebygging i regioner i verden der vanlig blodtransfusjonsbehandling ikke er rutinemessig tilgjengelig, og barn med hjerneslag ikke har noe fornuftig alternativ for slagforebygging.