Hydroxymočovina se střední dávkou pro prevenci sekundární mrtvice u dětí se srpkovitou anémií v subsaharské Africe (SPRINT)

Subsaharští Afričané jsou neúměrně postiženi srpkovitou anémií (SCD). V nejlidnatější zemi subsaharské Afriky, Nigérii, se ročně narodí přes 150 000 dětí s nejzávažnější formou SCD, srpkovitou anémií (SCA), ve srovnání s přibližně 1 100 porody ve Spojených státech. V Nigérii připadá na každý rok narození kohorty dětí s SCA do 18. narozenin bez předčasného úmrtí alespoň 15 000 zjevných mozkových příhod. Prevalence cévní mozkové příhody u dětí s SCA, zejména v zemích s nízkými příjmy, je spojena se zvýšenou morbiditou a předčasným úmrtím. Pokud se neléčí, 50 % dětí, které prodělaly první zjevnou mozkovou příhodu, bude mít opakovanou mozkovou příhodu do dvou let od události. Pravidelná krevní transfuze je standardní léčbou sekundární prevence mrtvice u této populace s vysokým rizikem mrtvice. Měsíční krevní transfuzní terapie však není pro děti s SCA v subsaharské Africe proveditelná z několika důvodů, včetně vysokých nákladů na měsíční transfuzi a omezených zásob krve. Předběžné údaje z observačních studií naznačují, že léčba hydroxyureou (HU) může být účinnou alternativní strategií sekundární prevence cévní mozkové příhody u dětí s SCA. V subsaharské Africe je kritickou nezodpovězenou otázkou, jaká vhodná dávka HU pro sekundární prevenci mrtvice maximalizuje terapeutický přínos a zároveň minimalizuje toxicitu pro děti.

V rámci přípravy na tuto aplikaci jsme za posledních 9 měsíců dosáhli následujících milníků pomocí studie SPIN (NCT01801423; číslo grantu NIH/NINDS 1R21NS080639-01): 1) prokázali proveditelnost HU terapie pro primární prevenci mrtvice v Africe, přičemž zapsalo se 92 % oprávněných účastníků; 2) ukázaly příznivé údaje, že střednědávková HU terapie (20 mg/kg/den) je bezpečná; 3) prokázali, že terapie HU může být účinná pro primární prevenci cévní mozkové příhody (3 měsíce po zahájení terapie HU dvě třetiny dětí ve studii SPIN (n=25) s výchozími hodnotami zvýšeného transkraniálního dopplerovského (TCD) měření snížily hodnoty TCD na normální hladiny); 4) prokázala krátkodobou bezpečnost terapie HU bez úmrtí nebo zvýšení počtu hospitalizací ve srovnání s prospektivně sledovanou srovnávací skupinou (n=210), která měla 7 úmrtí a vyšší počet hospitalizací ze všech příčin; 5) odhalila velmi dobrou adherenci k terapii HU na základě biologického korelátu, středního korpuskulárního objemu (MCV) a validované Moriskyho Medication Adherence Scale; a 6) provedl měsíční intenzivní klinický výzkumný výcvik na Vanderbiltově univerzitě spojený s průběžným mentoringem po dobu delší než jeden rok s multidisciplinárními týmy z Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) a přidružené satelitní kliniky Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH). ), oba se nacházejí v Kano, Nigérie. Naše dosavadní výsledky naznačují, že u žádného dítěte se během léčby HU nevyvinula cévní mozková příhoda a míra nežádoucích účinků byla nižší než ve srovnávací skupině s normálním měřením TCD na začátku, která byla sledována po stejnou dobu (medián 25 měsíců). Ve studii SPIN se léčebná i srovnávací skupina sledují po dobu 3 let.

Na základě našich povzbudivých časných výsledků primární prevence cévní mozkové příhody ve studii SPIN u dětí s SCA v Kano v Nigérii navrhujeme definitivní částečnou studii fáze III se stejným studijním týmem, kde budeme testovat hypotézu, že střednědávková HU terapie (20 mg/kg/den) vede k 80% snížení relativního rizika ve srovnání s terapií nízkou dávkou HU (10 mg/kg/den) pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody u dětí ve věku 1-16 let s SCA a akutní zjevnou cévní mozkovou příhodou.

Cíle dvoucentrové randomizované částečně dvojitě zaslepené klinické studie fáze III jsou: 1) zhodnotit účinnost střednědávkové HU terapie pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody ve srovnání s nízkodávkovou HU terapií u dětí s SCA; 2) určit, zda mírná HU terapie snižuje četnost hospitalizací ze všech příčin ve srovnání s nízkodávkovou HU terapií; a 3) k posouzení prevalence cévních mozkových příhod a výskytu rekurentních cévních mozkových příhod u jedinců s SCD ve věku 1–16 let v aktivním místě studie od 1. ledna 2014 do 30. června 2017. Náhodně přidělíme až 120 dětí, které splňují kritéria pro zařazení v poměru 1:1 s následným sledováním po dobu alespoň 36 měsíců na jednoho účastníka ze skupiny více než 10 000 dětí s SCA, které navštěvují dvě místa studie, AKTH a MMSH. , oba se nacházejí v Kano, Nigérie. K provedení tohoto navrhovaného pokusu budou použity podobné provozní metody a postupy ze zkoušky SPIN s účastníky z obou míst.

Mezi studovanou populací více než 10 000 dětí s SCA v Kano bylo < 1 % podrobeno měření TCD mezi dvěma studijními místy; proto očekáváme, že iniciální cévní mozkovou příhodu bude mít ≥ 100 dětí ročně, na základě incidence 1 na 100 pacientoroků. Očekáváme, že mezi těmi s počáteční cévní mozkovou příhodou, kteří nejsou léčeni, což zahrnuje většinu dětí s cévní mozkovou příhodou na studovaných místech, bude nejméně 50 % mít recidivující cévní mozkovou příhodu do dvou let. Málokdy máme příležitost provést studii, která pravděpodobně povede ke změně paradigmatu lékařské péče o děti, které mají mrtvici. Dokončení studie poskytne cílenou strategii sekundární prevence cévní mozkové příhody v oblastech světa, kde není běžně dostupná běžná transfuzní léčba a děti s cévní mozkovou příhodou nemají žádnou rozumnou alternativu pro prevenci cévní mozkové příhody.