Умеренная доза гидроксимочевины для профилактики вторичного инсульта у детей с серповидноклеточной анемией в странах Африки к югу от Сахары (SPRINT)

Африканцы к югу от Сахары непропорционально сильно страдают серповидно-клеточной анемией (SCD). В самой густонаселенной стране Африки к югу от Сахары, Нигерии, ежегодно рождается более 150 000 детей с наиболее тяжелой формой ВСС, серповидноклеточной анемией (SCA), по сравнению с примерно 1100 рождений в Соединенных Штатах. В Нигерии на каждый год рождения когорты детей с ВСС до 18 лет без преждевременной смерти приходится не менее 15 000 явных инсультов. Распространенность инсульта среди детей с ВСС, особенно в странах с низким уровнем дохода, связана с повышенным уровнем заболеваемости и преждевременной смерти. При отсутствии лечения у 50% детей, перенесших первый явный инсульт, в течение двух лет после этого события произойдет повторный инсульт. Регулярные переливания крови являются стандартной терапией для вторичной профилактики инсульта в этой популяции с высоким риском инсульта. Тем не менее, ежемесячное переливание крови не является приемлемым вариантом для детей с ВСС в странах Африки к югу от Сахары по нескольким причинам, включая высокую стоимость ежемесячного переливания крови и ограниченные запасы крови. Предварительные данные обсервационных исследований позволяют предположить, что терапия гидроксимочевиной (ГУ) может быть эффективной альтернативной стратегией вторичной профилактики инсульта у детей с ВСС. В странах Африки к югу от Сахары критический вопрос без ответа заключается в том, какая подходящая доза HU для вторичной профилактики инсульта максимизирует терапевтическую пользу при минимизации токсичности для детей.

При подготовке к этой заявке за последние 9 месяцев мы достигли следующих результатов в исследовании SPIN (NCT01801423; номер гранта NIH/NINDS 1R21NS080639-01): 1) продемонстрировали осуществимость терапии ГУ для первичной профилактики инсульта в Африке, с зачислено 92% подходящих участников; 2) продемонстрировали благоприятные данные о том, что терапия ГУ в умеренных дозах (20 мг/кг/сут) безопасна; 3) продемонстрировали, что терапия ГУ может быть эффективной для первичной профилактики инсульта (через 3 месяца после начала терапии ГУ две трети детей в исследовании SPIN (n = 25) с исходно повышенными показателями транскраниальной допплерографии (ТКД) снизили свои значения ТКД до нормальный уровень); 4) продемонстрировали краткосрочную безопасность терапии ГУ, без летальных исходов и увеличения числа госпитализаций по сравнению с проспективно наблюдаемой группой сравнения (n=210), в которой было 7 смертей и более высокая частота госпитализаций по всем причинам; 5) выявил очень хорошую приверженность терапии ГУ на основании биологического коррелята, среднего корпускулярного объема (MCV) и валидированной шкалы приверженности к лечению Мориски; и 6) провел месячный интенсивный курс клинических исследований в Университете Вандербильта в сочетании с постоянным наставничеством в течение более одного года с междисциплинарными группами из Учебной больницы Амину Кано (AKTH) и дочерней вспомогательной клиники, Специализированной больницы Муртала Мухаммеда (MMSH). ) оба расположены в Кано, Нигерия. Наши результаты на сегодняшний день показывают, что ни у одного ребенка не развился инсульт во время терапии ГУ, а частота нежелательных явлений была ниже, чем в группе сравнения с нормальным измерением ТКД на исходном уровне, которые наблюдались в течение того же периода времени (медиана 25 месяцев). В исследовании SPIN как группа лечения, так и группа сравнения наблюдались в течение 3 лет.

Основываясь на наших обнадеживающих ранних результатах первичной профилактики инсульта в исследовании SPIN среди детей с ВСС в Кано, Нигерия, мы предлагаем окончательное частичное исследование фазы III с той же исследовательской группой, в котором мы проверим гипотезу о том, что терапия ГУ умеренными дозами (20 мг/кг/день) приводит к снижению относительного риска на 80% по сравнению с терапией низкими дозами HU (10 мг/кг/день) для вторичной профилактики инсульта у детей в возрасте от 1 до 16 лет с ВСС и острым явным инсультом.

Целями двухцентрового рандомизированного частичного двойного слепого клинического исследования III фазы являются: 1) оценить эффективность терапии умеренными дозами ГУ для вторичной профилактики инсульта по сравнению с терапией низкими дозами ГУ у детей с ВСС; 2) определить, снижает ли умеренная терапия ГУ частоту госпитализаций по всем причинам по сравнению с терапией низкими дозами ГУ; и 3) оценить распространенность инсультов и частоту повторных инсультов среди лиц с ВСС в возрасте от 1 до 16 лет в активном исследовательском центре с 1 января 2014 г. по 30 июня 2017 г. Мы будем случайным образом распределять до 120 детей, соответствующих критериям включения, в соотношении 1:1 с последующим наблюдением в течение не менее 36 месяцев на каждого участника из пула из более чем 10 000 детей с ВСС, которые посещают два исследовательских центра, AKTH и MMSH. , оба расположены в Кано, Нигерия. Аналогичные методы работы и процедуры из испытания SPIN с участием участников из обоих центров будут использоваться для проведения этого предлагаемого испытания.

Среди исследуемой группы из более чем 10 000 детей с ВСС в Кано менее 1% получают измерение ТКД между двумя исследовательскими центрами; таким образом, мы ожидаем, что у ≥ 100 детей ежегодно будет инсульт, исходя из заболеваемости 1 на 100 пациенто-лет. Мы ожидаем, что среди нелеченых детей с начальным инсультом, к которым относится большинство детей с инсультом в местах проведения исследования, по крайней мере у 50% будет повторный инсульт в течение двух лет. Редко у нас есть возможность провести испытание, которое, вероятно, приведет к изменению парадигмы медицинской помощи детям, перенесшим инсульт. Завершение исследования обеспечит целевую стратегию вторичной профилактики инсульта в регионах мира, где регулярное переливание крови недоступно в обычном порядке, а у детей с инсультом не остается разумной альтернативы для профилактики инсульта.