Idrossiurea a dose moderata per la prevenzione dell'ictus secondario nei bambini con anemia falciforme nell'Africa subsahariana (SPRINT)

Gli africani subsahariani sono colpiti in modo sproporzionato dall'anemia falciforme (SCD). Nel paese più popoloso dell'Africa sub-sahariana, la Nigeria, nascono oltre 150.000 bambini con la forma più grave di SCD, l'anemia falciforme (SCA), rispetto ai circa 1.100 nati negli Stati Uniti. In Nigeria, per ogni anno di nascita di bambini con SCA seguiti al loro 18° compleanno senza morti premature, ci sono almeno 15.000 ictus conclamati. La prevalenza di ictus tra i bambini con SCA, in particolare nei paesi a basso reddito, è associata a un aumento del tasso di morbilità e morte prematura. Se non trattato, il 50% dei bambini che hanno avuto il primo ictus conclamato avrà un ictus ricorrente entro due anni dall'evento. La trasfusione di sangue regolare è la terapia standard per la prevenzione secondaria dell'ictus in questa popolazione ad alto rischio di ictus. Tuttavia, la terapia mensile di trasfusioni di sangue non è un'opzione praticabile per i bambini con SCA nell'Africa sub-sahariana per diversi motivi, tra cui l'alto costo delle trasfusioni mensili e le limitate scorte di sangue. Dati preliminari da studi osservazionali suggeriscono che la terapia con idrossiurea (HU) può essere un'efficace strategia alternativa per la prevenzione secondaria dell'ictus nei bambini con SCA. Nell'Africa sub-sahariana, la domanda critica senza risposta è quale dose appropriata di HU per la prevenzione secondaria dell'ictus massimizzi il beneficio terapeutico riducendo al minimo la tossicità per i bambini.

In preparazione a questa domanda, negli ultimi 9 mesi, abbiamo raggiunto i seguenti traguardi con lo studio SPIN (NCT01801423; NIH/NINDS Grant numero 1R21NS080639-01): 1) dimostrato la fattibilità della terapia HU per la prevenzione primaria dell'ictus in Africa, con si è iscritto il 92% degli aventi diritto; 2) ha mostrato dati favorevoli che la terapia HU a dose moderata (20 mg/kg/giorno) è sicura; 3) ha dimostrato che la terapia con HU può essere efficace per la prevenzione primaria dell'ictus (3 mesi dopo l'inizio della terapia con HU, due terzi dei bambini nello studio SPIN (n=25) con misurazioni del Doppler transcranico (TCD) elevate al basale hanno ridotto i loro valori di TCD a livelli normali); 4) ha dimostrato la sicurezza a breve termine della terapia HU, senza decessi o aumento dei ricoveri rispetto a un gruppo di confronto seguito in modo prospettico (n = 210) che ha avuto 7 decessi e un tasso più elevato di ricoveri per tutte le cause; 5) ha rivelato un'ottima aderenza alla terapia HU sulla base del correlato biologico, del volume corpuscolare medio (MCV) e della Morisky Medication Adherence Scale convalidata; e 6) ha condotto un corso intensivo di ricerca clinica di un mese presso la Vanderbilt University, abbinato a tutoraggio continuo per più di un anno con team multidisciplinari dell'Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) e di una clinica satellite affiliata, il Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH ) entrambi situati a Kano, in Nigeria. I nostri risultati fino ad oggi indicano che nessun bambino ha sviluppato un ictus durante la terapia HU e il tasso di eventi avversi è stato inferiore rispetto al gruppo di confronto con una normale misurazione del TCD al basale che sono stati seguiti per lo stesso periodo di tempo (mediana di 25 mesi). Nello studio SPIN, sia il trattamento che il gruppo di confronto vengono seguiti per 3 anni.

Sulla base dei nostri incoraggianti risultati iniziali per la prevenzione primaria dell'ictus nello studio SPIN tra i bambini con SCA a Kano, in Nigeria, proponiamo uno studio parziale definitivo di fase III con lo stesso gruppo di studio, in cui testeremo l'ipotesi che la terapia HU a dose moderata (20 mg/kg/giorno) comporta una riduzione del rischio relativo dell'80% rispetto alla terapia HU a basso dosaggio (10 mg/kg/giorno) per la prevenzione secondaria dell'ictus tra i bambini di età compresa tra 1 e 16 anni con SCA e ictus acuto conclamato.

Gli obiettivi dello studio clinico di Fase III parziale randomizzato in doppio cieco in due centri sono: 1) valutare l'efficacia della terapia HU a dose moderata per la prevenzione secondaria dell'ictus rispetto alla terapia HU a bassa dose nei bambini con SCA; 2) determinare se la terapia HU moderata riduca il tasso di ospedalizzazioni per tutte le cause rispetto alla terapia HU a basso dosaggio; e 3) valutare la prevalenza di ictus e l'incidenza di ictus ricorrenti tra gli individui con SCD di età compresa tra 1 e 16 anni presso il centro di studio attivo dal 1 gennaio 2014 al 30 giugno 2017. Assegneremo in modo casuale fino a 120 bambini che soddisfano i criteri di inclusione in un rapporto di 1: 1 con follow-up per almeno 36 mesi per partecipante da un pool di oltre 10.000 bambini con SCA che frequentano i due siti di studio, AKTH e MMSH , entrambi situati a Kano, in Nigeria. Metodi operativi e procedure simili dello studio SPIN con partecipanti di entrambi i siti saranno utilizzati per condurre questo studio proposto.

Tra la popolazione dello studio di oltre 10.000 bambini con SCA a Kano, <1% riceve una misurazione del TCD tra i due centri di studio; pertanto, prevediamo che ≥ 100 bambini avranno un ictus iniziale all'anno, sulla base di un'incidenza di 1 per 100 anni-paziente. Tra quelli con un ictus iniziale non trattati, che include la maggior parte dei bambini con ictus nei centri di studio, prevediamo che almeno il 50% avrà un ictus ricorrente entro due anni. Raramente abbiamo l'opportunità di condurre una sperimentazione che probabilmente si tradurrà in un cambio di paradigma delle cure mediche per i bambini che hanno ictus. Il completamento della sperimentazione fornirà una strategia mirata per la prevenzione secondaria dell'ictus nelle regioni del mondo in cui la terapia trasfusionale regolare non è di routine disponibile e i bambini con ictus non hanno alternative ragionevoli per la prevenzione dell'ictus.