Moderat dosierter Hydroxyharnstoff zur sekundären Schlaganfallprävention bei Kindern mit Sichelzellanämie in Afrika südlich der Sahara (SPRINT)

Afrikaner südlich der Sahara sind überproportional von der Sichelzellkrankheit (SCD) betroffen. Im bevölkerungsreichsten Land in Subsahara-Afrika, Nigeria, werden jährlich über 150.000 Kinder mit der schwersten Form von SCD, der Sichelzellenanämie (SCA), geboren, verglichen mit etwa 1.100 Geburten in den Vereinigten Staaten. In Nigeria gibt es für jede Geburtsjahrkohorte von Kindern mit SCA bis zu ihrem 18. Geburtstag ohne vorzeitigen Tod mindestens 15.000 offene Schlaganfälle. Die Prävalenz von Schlaganfällen bei Kindern mit SCA, insbesondere in Ländern mit niedrigem Einkommen, ist mit einer erhöhten Morbiditätsrate und vorzeitigem Tod verbunden. Unbehandelt erleiden 50 % der Kinder, die ihren ersten offensichtlichen Schlaganfall hatten, innerhalb von zwei Jahren nach dem Ereignis einen erneuten Schlaganfall. Regelmäßige Bluttransfusionen sind die Standardtherapie zur sekundären Schlaganfallprävention in dieser Population mit hohem Schlaganfallrisiko. Eine monatliche Bluttransfusionstherapie ist jedoch aus mehreren Gründen, einschließlich der hohen Kosten der monatlichen Transfusion und der begrenzten Blutversorgung, keine praktikable Option für Kinder mit SCA in Subsahara-Afrika. Vorläufige Daten aus Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die Hydroxyurea (HU)-Therapie eine wirksame alternative Strategie zur sekundären Schlaganfallprävention bei Kindern mit SCA sein könnte. In Subsahara-Afrika ist die kritische unbeantwortete Frage, welche geeignete HU-Dosis zur sekundären Schlaganfallprävention den therapeutischen Nutzen maximiert und gleichzeitig die Toxizität für Kinder minimiert.

In Vorbereitung auf diesen Antrag haben wir in den letzten 9 Monaten mit der SPIN-Studie (NCT01801423; NIH/NINDS Grant-Nummer 1R21NS080639-01) die folgenden Meilensteine ​​erreicht: 1) Nachweis der Durchführbarkeit der HU-Therapie zur primären Schlaganfallprävention in Afrika, mit 92 % der teilnahmeberechtigten Teilnehmer haben sich eingeschrieben; 2) zeigten günstige Daten, dass eine HU-Therapie in moderater Dosis (20 mg/kg/Tag) sicher ist; 3) zeigten, dass die HU-Therapie zur primären Schlaganfallprävention wirksam sein kann (3 Monate nach Beginn der HU-Therapie verringerten zwei Drittel der Kinder in der SPIN-Studie (n = 25) mit erhöhten transkraniellen Doppler-Messungen (TCD) zu Studienbeginn ihre TCD-Werte auf normale Werte); 4) zeigte eine kurzfristige Sicherheit der HU-Therapie, ohne Todesfälle oder eine Zunahme der Krankenhauseinweisungen im Vergleich zu einer prospektiv beobachteten Vergleichsgruppe (n = 210), die 7 Todesfälle und eine höhere Rate an Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen hatte; 5) zeigte eine sehr gute Einhaltung der HU-Therapie basierend auf dem biologischen Korrelat, dem mittleren korpuskulären Volumen (MCV) und der validierten Morisky Medication Adherence Scale; und 6) führte ein einmonatiges intensives klinisches Forschungstraining an der Vanderbilt University durch, gepaart mit fortlaufendem Mentoring für mehr als ein Jahr mit multidisziplinären Teams des Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) und einer angeschlossenen Satellitenklinik, dem Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH). ) beide in Kano, Nigeria. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass kein Kind während der HU-Therapie einen Schlaganfall erlitten hat und die Nebenwirkungsrate niedriger war als in der Vergleichsgruppe mit einer normalen TCD-Messung zu Studienbeginn, die über den gleichen Zeitraum nachbeobachtet wurde (Median von 25 Monate). In der SPIN-Studie werden sowohl die Behandlungs- als auch die Vergleichsgruppe 3 Jahre lang beobachtet.

Basierend auf unseren ermutigenden frühen Ergebnissen zur primären Schlaganfallprävention in der SPIN-Studie bei Kindern mit SCA in Kano, Nigeria, schlagen wir eine endgültige partielle Phase-III-Studie mit demselben Studienteam vor, in der wir die Hypothese testen werden, dass eine HU-Therapie mit moderater Dosis (20 mg/kg/Tag) führt zu einer relativen Risikoreduktion von 80 % im Vergleich zu einer niedrig dosierten HU-Therapie (10 mg/kg/Tag) zur sekundären Schlaganfallprävention bei Kindern im Alter von 1 bis 16 Jahren mit SCA und akutem manifestem Schlaganfall.

Die Ziele der randomisierten, teilweise doppelblinden klinischen Phase-III-Studie mit zwei Zentren sind: 1) die Bewertung der Wirksamkeit einer mäßig dosierten HU-Therapie zur sekundären Schlaganfallprävention im Vergleich zu einer niedrig dosierten HU-Therapie bei Kindern mit SCA; 2) um zu bestimmen, ob eine moderate HU-Therapie die Rate von Krankenhauseinweisungen aus allen Gründen im Vergleich zu einer niedrig dosierten HU-Therapie verringert; und 3) um die Prävalenz von Schlaganfällen und die Inzidenz wiederkehrender Schlaganfälle bei Personen mit SCD im Alter von 1 bis 16 Jahren am aktiven Studienstandort vom 1. Januar 2014 bis 30. Juni 2017 zu bewerten. Wir werden aus einem Pool von über 10.000 Kindern mit SCA, die die beiden Studienzentren AKTH und MMSH besuchen, nach dem Zufallsprinzip bis zu 120 Kinder, die die Einschlusskriterien erfüllen, im Verhältnis 1:1 mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 36 Monaten pro Teilnehmer zuordnen , beide in Kano, Nigeria. Zur Durchführung dieser vorgeschlagenen Studie werden ähnliche Operationsmethoden und Verfahren aus der SPIN-Studie mit Teilnehmern beider Standorte verwendet.

Unter der Studienpopulation von über 10.000 Kindern mit SCA in Kano erhalten < 1 % eine TCD-Messung zwischen den beiden Studienzentren; Daher gehen wir davon aus, dass ≥ 100 Kinder jährlich einen ersten Schlaganfall erleiden werden, basierend auf einer Inzidenz von 1 pro 100 Patientenjahre. Unter den unbehandelten Kindern mit einem anfänglichen Schlaganfall, zu denen die meisten Kinder mit Schlaganfällen an den Studienzentren gehören, erwarten wir, dass mindestens 50 % innerhalb von zwei Jahren einen erneuten Schlaganfall erleiden werden. Selten haben wir die Möglichkeit, eine Studie durchzuführen, die wahrscheinlich zu einem Paradigmenwechsel in der medizinischen Versorgung von Kindern mit Schlaganfall führen wird. Der Abschluss der Studie wird eine zielgerichtete Strategie zur sekundären Schlaganfallprävention in Regionen der Welt bieten, in denen eine regelmäßige Bluttransfusionstherapie nicht routinemäßig verfügbar ist und Kindern mit Schlaganfällen keine vernünftige Alternative zur Schlaganfallprävention bleibt.