Matige dosis Hydroxyurea voor secundaire beroertepreventie bij kinderen met sikkelcelziekte in Sub-Sahara Afrika (SPRINT)

Sub-Sahara Afrikanen worden onevenredig getroffen door sikkelcelziekte (SCD). In het dichtstbevolkte land in Afrika bezuiden de Sahara, Nigeria, worden jaarlijks meer dan 150.000 kinderen met de ernstigste vorm van plotselinge hartdood, sikkelcelanemie (SCA), geboren, vergeleken met ongeveer 1.100 geboorten in de Verenigde Staten. In Nigeria zijn er voor elk geboortejaar cohort van kinderen met SCA gevolgd tot hun 18e verjaardag zonder voortijdige dood, minstens 15.000 openlijke beroertes. De prevalentie van een beroerte bij kinderen met plotselinge hartstilstand, met name in lage-inkomenslanden, wordt in verband gebracht met een verhoogde morbiditeit en voortijdige sterfte. Indien onbehandeld, krijgt 50% van de kinderen die hun eerste openlijke beroerte hebben gehad binnen twee jaar na de gebeurtenis een terugkerende beroerte. Regelmatige bloedtransfusie is standaardtherapie voor secundaire preventie van een beroerte in deze populatie met een hoog risico op een beroerte. Maandelijkse bloedtransfusietherapie is om verschillende redenen echter geen haalbare optie voor kinderen met SCA in Afrika bezuiden de Sahara, waaronder de hoge kosten van maandelijkse transfusie en beperkte bloedtoevoer. Voorlopige gegevens van observationele studies suggereren dat hydroxyurea (HU)-therapie een effectieve alternatieve strategie kan zijn voor secundaire preventie van een beroerte bij kinderen met plotselinge hartstilstand. In Afrika ten zuiden van de Sahara is de kritieke onbeantwoorde vraag welke dosis HU voor secundaire beroertepreventie het therapeutische voordeel maximaliseert terwijl de toxiciteit voor kinderen wordt geminimaliseerd.

Ter voorbereiding op deze aanvraag hebben we de afgelopen 9 maanden de volgende mijlpalen bereikt met de SPIN-studie (NCT01801423; NIH/NINDS Grant-nummer 1R21NS080639-01): 1) toonde de haalbaarheid aan van HU-therapie voor primaire beroertepreventie in Afrika, met 92% van de in aanmerking komende deelnemers schreef zich in; 2) toonde gunstige gegevens aan dat HU-therapie met een matige dosis (20 mg/kg/dag) veilig is; 3) toonden aan dat HU-therapie effectief kan zijn voor primaire beroertepreventie (3 maanden na het starten van HU-therapie verlaagde tweederde van de kinderen in de SPIN Trial (n=25) met baseline verhoogde transcraniële Doppler (TCD)-metingen hun TCD-waarden tot normale niveaus); 4) aangetoonde veiligheid van HU-therapie op korte termijn, zonder sterfgevallen of toename van ziekenhuisopnames in vergelijking met een prospectief gevolgde vergelijkingsgroep (n=210) met 7 sterfgevallen en een hoger percentage ziekenhuisopnames door alle oorzaken; 5) onthulde een zeer goede therapietrouw aan HU-therapie op basis van het biologische correlaat, het gemiddelde corpusculaire volume (MCV) en de gevalideerde Morisky Medication Adherence Scale; en 6) een intensieve klinische onderzoekstraining van een maand gegeven aan de Vanderbilt University, gecombineerd met doorlopende mentoring gedurende meer dan een jaar met multidisciplinaire teams van het Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) en een aangesloten satellietkliniek, Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH). ) beide gevestigd in Kano, Nigeria. Onze resultaten tot nu toe geven aan dat er geen kinderen een beroerte hebben gekregen tijdens HU-therapie, en dat het aantal bijwerkingen lager was dan in de vergelijkingsgroep met een normale TCD-meting bij baseline die gedurende dezelfde periode werden gevolgd (mediaan van 25 maanden). In de SPIN trial worden zowel de behandelgroep als de vergelijkingsgroep gedurende 3 jaar gevolgd.

Op basis van onze bemoedigende vroege resultaten voor primaire beroertepreventie in de SPIN Trial bij kinderen met SCA in Kano, Nigeria, stellen we een definitieve partiële fase III-studie voor met hetzelfde onderzoeksteam, waarin we de hypothese zullen testen dat matige dosis HU-therapie (20 mg/kg/dag) resulteert in 80% relatieve risicoreductie in vergelijking met een lage dosis HU-therapie (10 mg/kg/dag) voor secundaire beroertepreventie bij kinderen van 1 - 16 jaar met SCA en acute openlijke beroerte.

De doelstellingen van de in twee centra gerandomiseerde, gedeeltelijk dubbelblinde, klinische fase III-studie zijn: 1) het beoordelen van de werkzaamheid van HU-therapie met een matige dosis voor secundaire preventie van een beroerte in vergelijking met een lage dosis HU-therapie bij kinderen met plotselinge hartstilstand; 2) om te bepalen of matige HU-therapie het aantal ziekenhuisopnames door alle oorzaken vermindert in vergelijking met een lage dosis HU-therapie; en 3) om de prevalentie van beroertes en de incidentie van recidiverende beroertes te beoordelen bij personen met SCZ in de leeftijd van 1 - 16 jaar op de actieve onderzoekslocatie van 1 januari 2014 tot 30 juni 2017. We zullen willekeurig maximaal 120 kinderen toewijzen die voldoen aan de inclusiecriteria in een verhouding van 1:1 met follow-up gedurende ten minste 36 maanden per deelnemer uit een pool van meer dan 10.000 kinderen met SCA die de twee onderzoekslocaties, AKTH en MMSH bezoeken. , beide gevestigd in Kano, Nigeria. Soortgelijke werkwijzen en procedures uit de SPIN-studie met deelnemers van beide locaties zullen worden gebruikt om deze voorgestelde studie uit te voeren.

Van de studiepopulatie van meer dan 10.000 kinderen met SCA in Kano, krijgt < 1% een TCD-meting tussen de twee onderzoekslocaties; daarom verwachten we dat ≥ 100 kinderen jaarlijks een eerste beroerte zullen krijgen, gebaseerd op een incidentie van 1 per 100 patiëntjaren. Van degenen met een eerste beroerte die onbehandeld zijn, waaronder de meeste kinderen met een beroerte op de onderzoekslocaties, verwachten we dat ten minste 50% binnen twee jaar een terugkerende beroerte zal krijgen. Zelden hebben we de kans om een ​​proef uit te voeren die waarschijnlijk zal resulteren in een paradigmaverschuiving in de medische zorg voor kinderen met een beroerte. Voltooiing van het onderzoek zal een gerichte strategie bieden voor secundaire preventie van een beroerte in regio's van de wereld waar reguliere bloedtransfusietherapie niet routinematig beschikbaar is en kinderen met een beroerte geen redelijk alternatief hebben voor de preventie van een beroerte.