Hidroxiureia em Dose Moderada para Prevenção Secundária de AVC em Crianças com Doença Falciforme na África Subsaariana (SPRINT)

Os africanos subsaarianos são desproporcionalmente afetados pela doença falciforme (SCD). No país mais populoso da África subsaariana, a Nigéria, mais de 150.000 crianças com a forma mais grave de SCD, anemia falciforme (SCA), nascem por ano em comparação com cerca de 1.100 nascimentos nos Estados Unidos. Na Nigéria, para cada coorte de ano de nascimento de crianças com SCA seguidas até seu aniversário de 18 anos sem mortes prematuras, há pelo menos 15.000 AVCs evidentes. A prevalência de AVC entre crianças com SCA, particularmente em países de baixa renda, está associada a um aumento da taxa de morbidade e morte prematura. Se não for tratada, 50% das crianças que tiveram seu primeiro AVC manifesto terão um AVC recorrente dentro de dois anos após o evento. A transfusão de sangue regular é a terapia padrão para prevenção de AVC secundário nesta população de alto risco de AVC. No entanto, a terapia de transfusão de sangue mensal não é uma opção viável para crianças com SCA na África subsaariana por vários motivos, incluindo o alto custo da transfusão mensal e suprimentos de sangue limitados. Dados preliminares de estudos observacionais sugerem que a terapia com hidroxiureia (HU) pode ser uma estratégia alternativa eficaz para a prevenção secundária de AVC em crianças com SCA. Na África subsaariana, a questão crítica não respondida é qual dose apropriada de HU para a prevenção secundária de AVC maximiza o benefício terapêutico e minimiza a toxicidade para crianças.

Em preparação para esta inscrição, nos últimos 9 meses, alcançamos os seguintes marcos com o estudo SPIN (NCT01801423; NIH/NINDS Grant número 1R21NS080639-01): 1) demonstrou a viabilidade da terapia HU para prevenção primária de AVC na África, com 92% dos participantes elegíveis se inscreveram; 2) mostrou dados favoráveis ​​de que a terapia com HU em dose moderada (20 mg/kg/dia) é segura; 3) demonstrou que a terapia HU pode ser eficaz para a prevenção primária de AVC (3 meses após o início da terapia HU, dois terços das crianças no estudo SPIN (n = 25) com medições de Doppler transcraniano (DTC) elevadas na linha de base diminuíram seus valores TCD para níveis normais); 4) demonstrou segurança a curto prazo da terapia de HU, sem mortes ou aumento de hospitalizações quando comparado a um grupo de comparação acompanhado prospectivamente (n=210) que teve 7 mortes e uma taxa maior de hospitalizações por todas as causas; 5) revelou adesão muito boa à terapia de HU com base no correlato biológico, volume corpuscular médio (VCM) e na Escala de Aderência à Medicação de Morisky validada; e 6) conduziu um treinamento intensivo de pesquisa clínica de um mês na Vanderbilt University, emparelhado com orientação contínua por mais de um ano com equipes multidisciplinares do Aminu Kano Teaching Hospital (AKTH) e uma clínica satélite afiliada, Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH ) ambos localizados em Kano, Nigéria. Nossos resultados até o momento indicam que nenhuma criança desenvolveu um acidente vascular cerebral durante o tratamento com HU, e a taxa de eventos adversos foi menor do que no grupo de comparação com uma medição normal do TCD no início do estudo, que foram acompanhados pelo mesmo período de tempo (mediana de 25 meses). No estudo SPIN, tanto o grupo de tratamento quanto o grupo de comparação estão sendo acompanhados por 3 anos.

Com base em nossos resultados iniciais encorajadores para prevenção primária de AVC no estudo SPIN entre crianças com SCA em Kano, Nigéria, propomos um estudo parcial definitivo de fase III com a mesma equipe de estudo, no qual testaremos a hipótese de que a terapia de dose moderada de HU (20 mg/kg/dia) resulta em 80% de redução do risco relativo quando comparado à terapia com baixa dosagem de HU (10 mg/kg/dia) para prevenção de AVC secundário entre crianças de 1 a 16 anos de idade com SCA e AVC manifesto agudo.

Os objetivos do ensaio clínico de Fase III duplo-cego parcial randomizado de dois centros são: 1) avaliar a eficácia da terapia de dose moderada de HU para a prevenção de AVC secundário quando comparada à terapia de baixa dose de HU em crianças com SCA; 2) determinar se a terapia moderada de HU diminui a taxa de hospitalizações por todas as causas quando comparada à terapia de baixa dose de HU; e 3) avaliar a prevalência de AVC e a incidência de AVC recorrente entre indivíduos com SCD de 1 a 16 anos no centro de estudo ativo de 1º de janeiro de 2014 a 30 de junho de 2017. Alocaremos aleatoriamente até 120 crianças que atendam aos critérios de inclusão em uma proporção de 1:1 com acompanhamento de pelo menos 36 meses por participante de um pool de mais de 10.000 crianças com SCA que frequentam os dois locais de estudo, AKTH e MMSH , ambos localizados em Kano, Nigéria. Métodos de operação e procedimentos semelhantes do SPIN Trial com participantes de ambos os locais serão usados ​​para conduzir este estudo proposto.

Entre a população de estudo de mais de 10.000 crianças com SCA em Kano, < 1% recebe uma medição de TCD entre os dois locais de estudo; portanto, esperamos que ≥ 100 crianças tenham um AVC inicial anualmente, com base na incidência de 1 por 100 pacientes-ano. Entre aqueles com um AVC inicial que não foram tratados, o que inclui a maioria das crianças com AVC nos locais de estudo, esperamos que pelo menos 50% tenham um AVC recorrente dentro de dois anos. Raramente temos a oportunidade de conduzir um estudo que provavelmente resultará em uma mudança de paradigma de atendimento médico para crianças que sofrem derrames. A conclusão do estudo fornecerá uma estratégia direcionada para a prevenção secundária de AVC em regiões do mundo onde a terapia regular de transfusão de sangue não está disponível rotineiramente e as crianças com AVC não têm alternativa razoável para a prevenção do AVC.