Keskiannos hydroksiurea toissijaisen aivohalvauksen ehkäisyyn lapsille, joilla on sirppisolutauti Saharan eteläpuolisessa Afrikassa (SPRINT)

Saharan eteläpuoliset afrikkalaiset kärsivät suhteettoman paljon sirppisolutaudista (SCD). Saharan eteläpuolisen Afrikan väkirikkaimmassa maassa, Nigeriassa, syntyy vuosittain yli 150 000 lasta, joilla on vakavin SCD-muoto, sirppisoluanemia (SCA), verrattuna noin 1 100 syntymään Yhdysvalloissa. Nigeriassa jokaista SCA:ta sairastavien lasten syntymävuotta kohden, joka seuraa heidän 18-vuotissyntymäpäiväänsä ilman ennenaikaisia ​​kuolemia, on vähintään 15 000 selvää aivohalvausta. Aivohalvauksen esiintyvyys SCA-lapsilla, erityisesti matalan tulotason maissa, liittyy lisääntyneeseen sairastuvuusasteeseen ja ennenaikaiseen kuolemaan. Hoitamattomana 50 % lapsista, jotka ovat saaneet ensimmäisen aivohalvauksensa, saavat uusiutuvan aivohalvauksen kahden vuoden kuluessa tapahtumasta. Säännöllinen verensiirto on standardihoitona toissijaisen aivohalvauksen ehkäisyssä tässä korkean aivohalvausriskin väestössä. Kuukausittainen verensiirtohoito ei kuitenkaan ole toteuttamiskelpoinen vaihtoehto lapsille, joilla on SCA Saharan eteläpuolisessa Afrikassa useista syistä, mukaan lukien kuukausittaisen verensiirron korkeat kustannukset ja rajalliset verenvarat. Alustavat tiedot havainnointitutkimuksista viittaavat siihen, että hydroksiurea (HU) -hoito voi olla tehokas vaihtoehtoinen strategia sekundaarisen aivohalvauksen ehkäisyyn lapsilla, joilla on SCA. Saharan eteläpuolisessa Afrikassa kriittinen vastaamaton kysymys on, mikä sopiva HU-annos sekundaariseen aivohalvauksen ehkäisyyn maksimoi terapeuttisen hyödyn ja minimoi myrkyllisyyden lapsille.

Valmistellessamme tätä hakemusta viimeisten 9 kuukauden aikana saavutimme seuraavat virstanpylväät SPIN-tutkimuksella (NCT01801423; NIH/NINDS-apurahanumero 1R21NS080639-01): 1) osoitimme HU-hoidon toteutettavuuden aivohalvauksen primaarisessa ehkäisyssä Afrikassa. 92 % kelvollisista osallistujista ilmoittautui; 2) osoitti suotuisia tietoja siitä, että keskiannos HU-hoito (20 mg/kg/vrk) on turvallista; 3) osoitti, että HU-hoito voi olla tehokas aivohalvauksen primaarisessa ehkäisyssä (3 kuukautta HU-hoidon aloittamisen jälkeen kaksi kolmasosaa lapsista SPIN-tutkimuksessa (n=25), joiden lähtötilanteessa kohonneet transkraniaaliset Doppler-mittaukset (TCD) laskivat TCD-arvojaan normaalit tasot); 4) osoitti HU-hoidon lyhytaikaisen turvallisuuden ilman kuolemia tai lisääntynyttä sairaalahoitoa verrattuna prospektiivisesti seurattuihin vertailuryhmään (n=210), jossa oli 7 kuolemaa ja korkeampi kaikista syistä johtuvien sairaalahoitojen määrä; 5) osoitti erittäin hyvän sitoutumisen HU-hoitoon perustuen biologiseen korrelaatioon, keskimääräiseen korpuskulaariseen tilavuuteen (MCV) ja validoituun Morisky-lääkehoitoadherenssiasteikkoon; ja 6) suoritti yhden kuukauden intensiivisen kliinisen tutkimuksen koulutuksen Vanderbiltin yliopistossa, yhdistettynä jatkuvaan mentorointiin yli vuoden ajan Aminu Kanon opetussairaalan (AKTH) ja siihen liittyvän satelliittiklinikan, Murtala Muhammad Specialist Hospitalin (MMSH) kanssa. ) molemmat sijaitsevat Kanossa, Nigeriassa. Tähänastiset tulokset osoittavat, että kenellekään lapselle ei ole kehittynyt aivohalvaus HU-hoidon aikana, ja haittatapahtumien määrä on ollut pienempi kuin vertailuryhmässä, jossa lähtötilanteessa mitattiin normaali TCD-mittaus ja joita seurattiin saman ajan (mediaani 25 kuukautta). SPIN-tutkimuksessa sekä hoitoa että vertailuryhmää seurataan 3 vuoden ajan.

Perustuen rohkaiseviin varhaisiin tuloksiimme primaarisesta aivohalvauksen ehkäisystä SPIN-tutkimuksessa SCA-potilailla Kanossa, Nigeriassa, ehdotamme lopullista osittaista vaiheen III koetta saman tutkimusryhmän kanssa, jossa testaamme hypoteesia, että maltillinen HU-hoito (20 mg/kg/vrk) vähentää suhteellista riskiä 80 % verrattuna pieniannoksiseen HU-hoitoon (10 mg/kg/vrk) sekundaarisen aivohalvauksen ehkäisyssä 1–16-vuotiailla lapsilla, joilla on SCA ja akuutti aivohalvaus.

Kahden keskuksen satunnaistetun osittaisen kaksoissokkoutetun vaiheen III kliinisen tutkimuksen tavoitteet ovat: 1) arvioida keskiannoksisen HU-hoidon tehokkuutta sekundaarisen aivohalvauksen ehkäisyyn verrattuna pieniannoksiseen HU-hoitoon SCA-lapsilla; 2) määrittää, vähentääkö kohtalainen HU-hoito kaikista syistä johtuvien sairaalahoitojen määrää verrattuna pieniannoksiseen HU-hoitoon; ja 3) arvioida aivohalvausten esiintyvyyttä ja toistuvien aivohalvausten esiintyvyyttä 1–16-vuotiailla SCD-potilailla aktiivisessa tutkimuspaikassa 1.1.2014-30.6.2017. Jaamme satunnaisesti enintään 120 osallistumiskriteerit täyttävää lasta suhteessa 1:1 seurantaan vähintään 36 kuukauden ajan osallistujaa kohden yli 10 000 SCA-lapsen ryhmästä, jotka osallistuvat kahteen tutkimuspaikkaan, AKTH ja MMSH. , molemmat sijaitsevat Kanossa, Nigeriassa. Tämän ehdotetun kokeilun suorittamiseen käytetään samanlaisia ​​​​toimintamenetelmiä ja menettelyjä SPIN-kokeilusta molemmista paikoista tulevien osallistujien kanssa.

Tutkimuspopulaatiosta, jossa on yli 10 000 SCA:ta sairastavaa lasta Kanossa, < 1 % saa TCD-mittauksen kahden tutkimuspaikan välillä; sen vuoksi odotamme, että ≥ 100 lasta saa ensimmäisen aivohalvauksen vuosittain, kun ilmaantuvuus on 1/100 potilasvuotta. Niistä, joilla on ensimmäinen aivohalvaus ja joita ei hoideta, mukaan lukien useimmat aivohalvauksen saaneet lapset tutkimuskohteissa, odotamme vähintään 50 prosentilla toistuvan aivohalvauksen kahden vuoden sisällä. Meillä on harvoin mahdollisuus suorittaa koe, joka todennäköisesti johtaa paradigman muutokseen aivohalvauksen saaneiden lasten sairaanhoidossa. Kokeen valmistuminen tarjoaa kohdistetun strategian sekundaariseen aivohalvauksen ehkäisyyn alueilla, joilla säännöllistä verensiirtohoitoa ei ole rutiininomaisesti saatavilla ja aivohalvauksen saaneilla lapsilla ei ole järkevää vaihtoehtoa aivohalvauksen ehkäisyyn.