Hidroxiurea en dosis moderadas para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en niños con enfermedad de células falciformes en África subsahariana (SPRINT)

Los africanos subsaharianos se ven afectados de manera desproporcionada por la enfermedad de células falciformes (ECF). En Nigeria, el país más poblado del África subsahariana, nacen cada año más de 150 000 niños con la forma más grave de SCD, la anemia de células falciformes (SCA), en comparación con aproximadamente 1100 nacimientos en los Estados Unidos. En Nigeria, por cada cohorte de años de nacimiento de niños con SCA seguidos hasta los 18 años sin muertes prematuras, hay al menos 15 000 accidentes cerebrovasculares manifiestos. La prevalencia de accidente cerebrovascular entre niños con SCA, particularmente en países de bajos ingresos, se asocia con una mayor tasa de morbilidad y muerte prematura. Si no se trata, el 50% de los niños que han tenido su primer accidente cerebrovascular manifiesto tendrán un accidente cerebrovascular recurrente dentro de los dos años posteriores al evento. La transfusión de sangre regular es la terapia estándar para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en esta población de alto riesgo de accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, la terapia de transfusión de sangre mensual no es una opción factible para los niños con SCA en el África subsahariana por varias razones, incluido el alto costo de la transfusión mensual y los suministros de sangre limitados. Los datos preliminares de estudios observacionales sugieren que la terapia con hidroxiurea (HU) puede ser una estrategia alternativa eficaz para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en niños con SCA. En el África subsahariana, la pregunta crítica sin respuesta es qué dosis de HU adecuada para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular maximiza el beneficio terapéutico y minimiza la toxicidad para los niños.

En preparación para esta aplicación, durante los últimos 9 meses, logramos los siguientes hitos con el ensayo SPIN (NCT01801423; NIH/NINDS Número de subvención 1R21NS080639-01): 1) demostramos la viabilidad de la terapia HU para la prevención primaria de accidentes cerebrovasculares en África, con 92% de los participantes elegibles inscritos; 2) mostró datos favorables de que la terapia con HU en dosis moderadas (20 mg/kg/día) es segura; 3) demostraron que la terapia con HU puede ser efectiva para la prevención primaria de accidentes cerebrovasculares (3 meses después de comenzar la terapia con HU, dos tercios de los niños en el ensayo SPIN (n = 25) con mediciones basales de Doppler transcraneal (TCD) elevadas redujeron sus valores de TCD a niveles normales); 4) demostró la seguridad a corto plazo de la terapia HU, sin muertes ni aumento de las hospitalizaciones en comparación con un grupo de comparación seguido prospectivamente (n = 210) que tuvo 7 muertes y una tasa más alta de hospitalizaciones por todas las causas; 5) reveló muy buena adherencia a la terapia HU basada en el correlato biológico, el volumen corpuscular medio (MCV) y la escala de adherencia a la medicación de Morisky validada; y 6) realizó una capacitación intensiva de investigación clínica de un mes en la Universidad de Vanderbilt, junto con tutoría continua durante más de un año con equipos multidisciplinarios del Hospital Docente Aminu Kano (AKTH) y una clínica satélite afiliada, el Hospital Especialista Murtala Muhammad (MMSH). ) ambos ubicados en Kano, Nigeria. Nuestros resultados hasta la fecha indican que ningún niño ha desarrollado un accidente cerebrovascular durante el tratamiento con HU, y la tasa de eventos adversos ha sido más baja que en el grupo de comparación con una medición de TCD normal al inicio que fueron seguidos durante el mismo período de tiempo (mediana de 25 meses). En el ensayo SPIN, tanto el grupo de tratamiento como el de comparación se siguen durante 3 años.

En base a nuestros alentadores primeros resultados para la prevención primaria de accidentes cerebrovasculares en el ensayo SPIN entre niños con SCA en Kano, Nigeria, proponemos un ensayo definitivo de fase III parcial con el mismo equipo de estudio, en el que probaremos la hipótesis de que la terapia con HU de dosis moderada (20 mg/kg/día) da como resultado una reducción del riesgo relativo del 80 % en comparación con la terapia con dosis bajas de HU (10 mg/kg/día) para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en niños de 1 a 16 años de edad con PCS y accidente cerebrovascular agudo manifiesto.

Los objetivos del ensayo clínico de fase III, aleatorizado, parcial, doble ciego, de dos centros son: 1) evaluar la eficacia de la terapia con HU en dosis moderadas para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en comparación con la terapia con HU en dosis bajas en niños con SCA; 2) determinar si el tratamiento moderado con HU reduce la tasa de hospitalizaciones por todas las causas en comparación con el tratamiento con dosis bajas de HU; y 3) para evaluar la prevalencia de accidentes cerebrovasculares y la incidencia de accidentes cerebrovasculares recurrentes entre personas con SCD de 1 a 16 años en el sitio de estudio activo desde el 1 de enero de 2014 hasta el 30 de junio de 2017. Asignaremos aleatoriamente hasta 120 niños que cumplan con los criterios de inclusión en una proporción de 1:1 con un seguimiento de al menos 36 meses por participante de un grupo de más de 10 000 niños con SCA que asisten a los dos sitios de estudio, AKTH y MMSH , ambos ubicados en Kano, Nigeria. Se utilizarán métodos de operación y procedimientos similares del ensayo SPIN con participantes de ambos sitios para realizar este ensayo propuesto.

Entre la población de estudio de más de 10 000 niños con SCA en Kano, < 1 % recibe una medición de TCD entre los dos sitios de estudio; por lo tanto, esperamos que ≥ 100 niños sufran un accidente cerebrovascular inicial anualmente, con base en una incidencia de 1 por 100 años-paciente. Entre aquellos con un accidente cerebrovascular inicial que no reciben tratamiento, lo que incluye a la mayoría de los niños con accidentes cerebrovasculares en los sitios de estudio, esperamos que al menos el 50 % tenga un accidente cerebrovascular recurrente dentro de dos años. Rara vez tenemos la oportunidad de realizar un ensayo que probablemente resulte en un cambio de paradigma de la atención médica para los niños que sufren accidentes cerebrovasculares. La finalización del ensayo proporcionará una estrategia específica para la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares en regiones del mundo donde la terapia de transfusión de sangre regular no está disponible de forma rutinaria, y los niños con accidentes cerebrovasculares no tienen una alternativa razonable para la prevención de accidentes cerebrovasculares.