Umiarkowana dawka hydroksymocznika w prewencji wtórnego udaru mózgu u dzieci z niedokrwistością sierpowatokrwinkową w Afryce Subsaharyjskiej (SPRINT)

Mieszkańcy Afryki Subsaharyjskiej są nieproporcjonalnie bardziej dotknięci anemią sierpowatokrwinkową (SCD). W najbardziej zaludnionym kraju Afryki Subsaharyjskiej, Nigerii, rodzi się ponad 150 000 dzieci z najcięższą postacią SCD, anemią sierpowatą (SCA), w porównaniu z około 1100 urodzeń w Stanach Zjednoczonych. W Nigerii na każdy rok urodzenia kohorty dzieci z SCA do 18. roku życia bez przedwczesnych zgonów przypada co najmniej 15 000 jawnych udarów. Częstość występowania udaru wśród dzieci z NZK, szczególnie w krajach o niskich dochodach, wiąże się ze zwiększoną chorobowością i przedwczesną śmiercią. W przypadku braku leczenia 50% dzieci, które przeszły pierwszy jawny udar, będzie miało nawrót udaru w ciągu dwóch lat od zdarzenia. Regularna transfuzja krwi jest standardową terapią wtórnej profilaktyki udaru w tej populacji wysokiego ryzyka udaru. Jednak comiesięczna terapia transfuzją krwi nie jest wykonalną opcją dla dzieci z NZK w Afryce Subsaharyjskiej z kilku powodów, w tym wysokich kosztów miesięcznych transfuzji i ograniczonych zapasów krwi. Wstępne dane z badań obserwacyjnych sugerują, że terapia hydroksymocznikiem (HU) może być skuteczną alternatywną strategią wtórnej prewencji udaru mózgu u dzieci z NZK. W Afryce Subsaharyjskiej kluczowym pytaniem, na które nie ma odpowiedzi, jest to, jaka odpowiednia dawka HU w profilaktyce wtórnej udaru mózgu maksymalizuje korzyści terapeutyczne, jednocześnie minimalizując toksyczność dla dzieci.

Przygotowując się do tego wniosku, w ciągu ostatnich 9 miesięcy osiągnęliśmy następujące kamienie milowe w badaniu SPIN (NCT01801423; grant NIH/NINDS numer 1R21NS080639-01): 1) wykazano wykonalność terapii HU w pierwotnej profilaktyce udaru mózgu w Afryce, z zapisało się 92% kwalifikujących się uczestników; 2) wykazali korzystne dane, że terapia HU w umiarkowanej dawce (20 mg/kg/dzień) jest bezpieczna; 3) wykazali, że terapia HU może być skuteczna w pierwotnej prewencji udaru mózgu (3 miesiące po rozpoczęciu terapii HU, dwie trzecie dzieci w badaniu SPIN (n=25) z wyjściowymi podwyższonymi pomiarami przezczaszkowego dopplera (TCD) obniżyło wartości TCD do normalne poziomy); 4) wykazano krótkoterminowe bezpieczeństwo terapii HU, bez zgonów lub wzrostu liczby hospitalizacji w porównaniu z prospektywnie obserwowaną grupą porównawczą (n=210), która miała 7 zgonów i wyższy odsetek hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny; 5) wykazało bardzo dobre przestrzeganie terapii HU na podstawie korelatu biologicznego, średniej objętości krwinki (MCV) oraz zwalidowanej skali Morisky Medication Adherence Scale; oraz 6) przeprowadził miesięczne intensywne szkolenie w zakresie badań klinicznych na Uniwersytecie Vanderbilt, połączone z ciągłym mentoringiem przez ponad rok z multidyscyplinarnymi zespołami ze Szpitala Klinicznego Aminu Kano (AKTH) i powiązanej kliniki satelitarnej Murtala Muhammad Specialist Hospital (MMSH) ) oba zlokalizowane w Kano w Nigerii. Nasze dotychczasowe wyniki wskazują, że żadne dziecko nie rozwinęło udaru podczas terapii HU, a odsetek zdarzeń niepożądanych był niższy niż w grupie porównawczej z normalnym pomiarem TCD na początku badania, którą obserwowano przez ten sam okres czasu (mediana 25 miesięcy). W badaniu SPIN zarówno grupa leczona, jak i grupa porównawcza są obserwowane przez 3 lata.

W oparciu o nasze zachęcające wczesne wyniki dotyczące pierwotnej prewencji udaru w badaniu SPIN wśród dzieci z NZK w Kano w Nigerii, proponujemy ostateczne częściowe badanie III fazy z udziałem tego samego zespołu badawczego, w którym przetestujemy hipotezę, że terapia HU w umiarkowanych dawkach (20 mg/kg/dobę) skutkuje 80% względnym zmniejszeniem ryzyka w porównaniu z terapią małymi dawkami HU (10 mg/kg/dobę) w profilaktyce wtórnej udaru u dzieci w wieku od 1 do 16 lat z NZK i ostrym jawnym udarem.

Cele dwuośrodkowego randomizowanego, częściowego, podwójnie ślepego badania klinicznego fazy III są następujące: 1) ocena skuteczności terapii HU w umiarkowanych dawkach w profilaktyce wtórnej udaru w porównaniu z terapią małymi dawkami HU u dzieci z NZK; 2) ustalenie, czy umiarkowana terapia HU zmniejsza częstość hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z terapią małymi dawkami HU; oraz 3) ocena częstości występowania udarów i nawrotów udarów wśród osób z SCD w wieku od 1 do 16 lat w aktywnym ośrodku badawczym od 1 stycznia 2014 r. do 30 czerwca 2017 r. Losowo przydzielimy do 120 dzieci spełniających kryteria włączenia w stosunku 1:1 z obserwacją przez co najmniej 36 miesięcy na uczestnika z puli ponad 10 000 dzieci z NZK, które uczęszczają do dwóch ośrodków badawczych, AKTH i MMSH , oba zlokalizowane w Kano w Nigerii. Podobne metody działania i procedury z próby SPIN z udziałem uczestników z obu ośrodków zostaną wykorzystane do przeprowadzenia proponowanej próby.

Wśród badanej populacji ponad 10 000 dzieci z NZK w Kano <1% otrzymało pomiar TCD między dwoma ośrodkami badawczymi; w związku z tym spodziewamy się, że co roku ≥ 100 dzieci będzie miało początkowy udar, biorąc pod uwagę częstość występowania wynoszącą 1 na 100 pacjentolat. Oczekujemy, że wśród dzieci z początkowym udarem, które nie są leczone, co obejmuje większość dzieci z udarem w ośrodkach badawczych, co najmniej 50% będzie miało nawrót udaru w ciągu dwóch lat. Rzadko mamy okazję przeprowadzić badanie, które prawdopodobnie doprowadzi do zmiany paradygmatu opieki medycznej nad dziećmi po udarze mózgu. Zakończenie badania zapewni ukierunkowaną strategię wtórnej prewencji udaru mózgu w regionach świata, w których regularna transfuzja krwi nie jest rutynowo dostępna, a dzieci z udarem nie mają rozsądnej alternatywy dla zapobiegania udarowi.