急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の小児の治療のためのフルダラビンおよびシタラビンを含むパノビノスタット
難治性または再発性の急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群の小児患者を対象とした、パノビノスタットとフルダラビンおよびシタラビンの併用の第I相および用量拡大コホート研究
がんは、人間の細胞が制御されずに増殖するものです。 正常なヒト細胞の増殖は、複数のメカニズムによって制御されています。 パノビノスタットは、「ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤」と呼ばれる化学療法薬のクラスに属します。 パノビノスタットのような HDAC 阻害剤は、がん細胞の分裂を止めてがん細胞を死滅させるヒストン脱アセチル化酵素として知られる酵素をブロックします。 フルダラビンとシタラビンは、難治性または再発性の急性骨髄性白血病 (AML) または骨髄異形成症候群 (MDS) の小児患者の治療に一般的に使用される化学療法薬です。
この研究の目的は、パノビノスタットの安全性をテストし、フルダラビンおよびシタラビンと組み合わせた場合に安全に投与できるパノビノスタットの最高用量を見つけることです。
このパイロット研究は 2 つのパートで行われます。研究のパート 1 の目標は、フルダラビンおよびシタラビンと組み合わせた場合に、AML または MDS の患者に投与できるパノビノスタットの最大耐容用量を見つけることです。 その用量が決定されたら、参加者はパート 2: 用量拡張に登録され、白血病/MDS 患者におけるパノビノスタット/フルダラビン/シタラビンの併用の効果を調べることになります。
第一目的：
- 再発または難治性のAMLまたはMDSの小児患者にフルダラビンおよびシタラビンと組み合わせて投与する場合のパノビノスタットの耐用量を決定する。
第二の目的:
- 最初の投与後および定常状態でのパノビノスタットの薬物動態を特徴付けます。
- パノビノスタット、フルダラビン、シタラビンの組み合わせに対する全体的な奏効率を推定します。
調査の概要
詳細な説明
研究パート 1: 用量漸増コホート
用量漸増段階 (パート 1) では、参加者はパノビノスタットとフルダラビンおよびシタラビンの 1 コースを受けます。 パノビノスタットの開始用量は 10 mg/m^2/回で、忍容性に応じて 15 と 20 の 2 つの追加用量レベルが追加されます。 各コースは12日間です
研究パート 2: 用量拡大コホート
推奨されるフェーズ 2 用量 (RP2D) は、最大耐用量 (MTD) と研究パート 1 から得られたデータの総量に基づいて選択されます。 研究パート 2 で投与されるパノビノスタットの MTD を確認するために、少なくとも 6 人の患者が推奨される RP2D で治療されるよう、必要に応じて追加の患者が登録されます。
最終的な MTD 決定後、さらに完全な毒性データやパノビノスタット、フルダラビン、シタラビンの組み合わせに対する奏効率の推定など、忍容性と奏効をさらに評価するために、さらに 12 人の参加者がこの用量レベルで治療を受けます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90027
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、アメリカ、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
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San Diego、California、アメリカ、92123
- Rady Children's Hospital and Health Center
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48201
- Children's Hospital of Michigan
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105
- St. Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Fort Worth、Texas、アメリカ、76104
- Cook Children's Medical Center
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
参加者はAMLまたはMDSの診断を受けており、再発または化学療法に抵抗性の疾患、または造血幹細胞移植（HSCT）後に再発した疾患を患っていなければなりません。
- 難治性疾患は、少なくとも 2 コースの導入化学療法後の持続性疾患として定義されます。
- AML患者は、フローサイトメトリーによる評価で、骨髄内に白血病芽球が5%以上存在するか、骨髄内の微小残存病変（MRD）レベルが増加している必要があります。 適切な骨髄サンプルが入手できない場合でも、末梢血中に白血病の明白な証拠があれば、患者を登録することができます。
適切な臓器機能は次のように定義されます。
- 直接ビリルビン ≤ 1.5 x 制度上の正常上限値 (IULN)
- AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤ 2.5 x ULN
- クレアチニン ≤ 1.5 x 年齢に応じた ULN
- 血清アルブミン > 3.0 g/dl
- 左心室駆出率 ≥ 40% または短縮率 ≥ 25%。
- 年齢 ≤ 24 歳
- 患者はカプセルを飲み込める必要があります
- パフォーマンスステータス: 16 歳以下の患者の場合は Lansky ≧ 50、16 歳以上の患者の場合は Karnofsky ≧ 50%。
患者は、以前のすべての治療による急性影響から完全に回復していなければならず、以下の基準を満たしていなければなりません。
- 骨髄抑制療法の完了から少なくとも 14 日が経過している必要があります
- ヒドロキシウレアまたは低用量シタラビン(最大200 mg/m^2/日)などの低用量化学療法の完了から少なくとも24時間経過していなければなりません。
- 以前に HSCT を受けた患者の場合、GVHD の証拠がない可能性があり、HSCT から 60 日以上経過していなければなりません。 患者は、GVHD の治療または予防のためにステロイドを含む治療を受けることはできません。 このような薬剤はすべて、登録の少なくとも 24 時間前に中止する必要があります。
- 体表面積: パノビノスタットで利用可能な最小のカプセル サイズは 10 mg であるため、用量レベル 1 での登録に許容される最小 BSA は 0.85 m^2 です。 線量レベル 2 の最小値は BSA=0.6 m^2、線量レベル 3 の最小値は BSA=0.42 です。 m^2。
除外基準:
- 妊娠中または授乳中ではないこと。 性的に活動的で妊娠の可能性がある女性患者は、二重の避妊方法を使用し、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であることに同意する必要があり、性的に活動的な男性患者は、性的活動がある場合は効果的なバリア避妊法を使用する必要があります。出産の可能性のある女性。 性的に活動的な男性患者と女性患者の両方について、研究期間中および最後の投与後 3 か月間は効果的な避妊方法を使用する必要があります。 禁欲は許容される避妊法です。
- ダウン症候群、急性前骨髄球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、ファンコニ貧血、コストマン症候群、シュワッハマン症候群、またはその他の骨髄不全症候群の患者は対象外です。
- 30日以内の治験薬の使用。
- 患者の安全性またはコンプライアンス、研究への参加、フォローアップ、または研究研究の解釈を損なう可能性のある重大な併発疾患、疾患、または精神障害。
- 最初の接種から1週間以内に感染が制御されていない場合。 同時抗菌薬で管理されている感染症は許容され、施設のガイドラインに従った抗菌予防も許容されます。
- 既知のヒト免疫不全ウイルス感染症（研究前の検査は必要ありません）。
- CTCAE グレード 2 を超える下痢の患者 (CTCAE バージョン 4.0)
- 心機能障害または臨床的に重大な心疾患、不整脈の病歴（心室細動またはトルサード・ド・ポワントを含む）、50bpm未満の徐脈、QTc延長（450ミリ秒以上）を伴うスクリーニングECG、制御されていない高血圧、または持続性心室頻拍性不整脈の病歴または存在。
- パノビノスタットの吸収を著しく変化させる可能性がある消化管機能の障害または消化管疾患。
- 治療開始前に治療を中止または別の薬剤に切り替えることができない場合、QT 間隔の延長またはトルサード・ド・ポアントの誘発の相対リスクがある薬剤を使用している患者。 グラニセトロンを投与することはできますが、QT延長に関連する制吐薬（オンダンセトロンなど）は許可されません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：処理
参加者には、フルダラビンおよびシタラビンと組み合わせてパノビノスタットが投与されます。
治療は、12 日間にわたる 1 コースの治療で構成されます。
参加者にはくも膜下腔内トリプルとロイコボリンも投与されます
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パノビノスタットは、1、3、5、8、10、および 12 日目に経口 (PO) 投与されます。
他の名前：
フルダラビンは、1 回あたり 30 mg/m^2 を 30 分間かけて毎日 5 日間 (8 ～ 12 日目) 静脈内 (IV) 投与されます。
他の名前：
シタラビンは、5日間（8～12日目）毎日、4時間かけて2グラム/m^2/用量でIV投与されます。
他の名前：
髄腔内投与（IT）。
他の名前：
ロイコボリン (5 mg/m^2/用量、最大 5 mg) を、各 ITMHA の 24 時間後および 30 時間後に経口または静注してもよい。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最大耐量 (MTD)
時間枠：パノビノスタットの初回投与後最大56日間
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パノビノスタットの初回投与後、非プロトコール療法を受ける前の最初の 28 日間に非血液学的用量制限毒性 (DLT) を経験した参加者は、毒性について評価可能であるとみなされます。 非血液系 DLT には、イベントが明らかに無関係な原因または疾患の進行によるものでない限り、グレード 5 のイベントと、少なくともパノビノスタットに関連する可能性があるグレード 3 または 4 のイベントが含まれます。 血液学的 DLT には、持続性白血病がない場合に 56 日目までにカウントが回復しないことが含まれます。 DLT を持たず、パノビノスタットの規定サイクル I 用量 6 回のうち少なくとも 5 回を投与され、パノビノスタットの初回投与後 28 日間 (血液毒性の評価には 56 日間) 追跡調査できる参加者は、毒性の評価が可能であるとみなされる。 毒性が評価できない参加者は置き換えられます。 MTD は、6 人の参加者が治療を受け、最大 1 人の参加者が DLT を経験する最高用量レベルとして定義されます。 |
パノビノスタットの初回投与後最大56日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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クリアランス(CL)
時間枠：投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタット濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、クリアランスが決定されます。
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投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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クリアランス(CL)
時間枠：パノビノスタット投与前から投与後48時間までの8日目
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタット濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、クリアランスが決定されます。
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パノビノスタット投与前から投与後48時間までの8日目
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薬物の吸収 (ka)
時間枠：投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタットの濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、薬物の吸収が決定されます。
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投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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薬物の吸収 (ka)
時間枠：パノビノスタット投与前から投与後48時間までの8日目
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタットの濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、薬物の吸収が決定されます。
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パノビノスタット投与前から投与後48時間までの8日目
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曲線下面積 (AUC)
時間枠：投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタット濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、PK パラメーターが決定されます。
AUC は、個々の推定 PK に基づいて推定されます。
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投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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曲線下面積 (AUC)
時間枠：パノビノスタット投与前から投与後24時間までの8日目
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタット濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、PK パラメーターが決定されます。
AUC は、個々の推定 PK に基づいて推定されます。
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パノビノスタット投与前から投与後24時間までの8日目
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最大濃度(Cmax)
時間枠：投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタット濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、PK パラメーターが決定されます。
Cmax は、個々の推定 PK に基づいて推定されます。
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投与前のベースライン1日目からパノビノスタット投与後48時間まで
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最大濃度(Cmax)
時間枠：パノビノスタット投与前から投与後24時間までの8日目
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血漿サンプルは、血漿パノビノスタット濃度について検証された方法によって分析されます。
パノビノスタット濃度データは、非線形混合効果集団薬物動態 (PK) モデルで分析され、PK パラメーターが決定されます。
Cmax は、個々の推定 PK に基づいて推定されます。
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パノビノスタット投与前から投与後24時間までの8日目
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完全奏効（CR）率
時間枠：治療終了後42日目まで
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反応はフローサイトメトリーによる芽細胞の割合に基づきます。 フローサイトメトリーで評価できない場合は、形態によって決定される芽球の割合が使用されます。 CR率によって測定されるパノビノスタットと化学療法の併用の有効性は、MTDに登録された患者について評価されます。 CR 率は、95% の正確な二項信頼区間を持つ点推定値として表示されます。 |
治療終了後42日目まで
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全体的な奏効率（OR）率
時間枠：治療終了後42日目まで
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反応はフローサイトメトリーによる芽細胞の割合に基づきます。 フローサイトメトリーで評価できない場合は、形態によって決定される芽球の割合が使用されます。 OR によって測定されるパノビノスタットと化学療法の併用の有効性 (CR + 不完全な血球数回復 + 部分奏効 + 治療成功) が、MTD に登録された患者について評価されます。 OR の割合は、95% 信頼区間の点推定値として表示されます。 |
治療終了後42日目まで
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Jeffrey E. Rubnitz, MD,PhD、St. Jude Children's Research Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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- パノビノスタット
その他の研究ID番号
- PANAML
- NCI-2016-00098 (レジストリ識別子：NCI Clinical Trial Registration Program)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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