Panobinostat z fludarabiną i cytarabiną w leczeniu dzieci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć zdiagnozowaną AML lub MDS i muszą mieć nawrót choroby lub jest oporna na chemioterapię, lub nawrót choroby po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT).

  • Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako utrzymującą się chorobę po co najmniej dwóch kursach chemioterapii indukcyjnej.
  • Pacjenci z AML muszą mieć ≥ 5% białaczkowych blastów w szpiku kostnym lub wzrastające poziomy minimalnej choroby resztkowej (MRD) w szpiku kostnym, co oceniono za pomocą cytometrii przepływowej. Jeśli nie można uzyskać odpowiedniej próbki szpiku kostnego, pacjentów można włączyć, jeśli istnieją jednoznaczne dowody białaczki we krwi obwodowej.

• Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana w następujący sposób:

  • Bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (IULN)
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x GGN
  • Kreatynina ≤ 1,5 x GGN dla wieku
  • Albumina surowicy > 3,0 g/dl
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 40% lub frakcja skrócenia ≥ 25%.
• Wiek ≤ 24 lata
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki
• Stan sprawności: Lansky ≥ 50 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat i Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat.

• Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych skutków całej wcześniejszej terapii i muszą spełniać następujące kryteria:

  • Od zakończenia leczenia mielosupresyjnego musi upłynąć co najmniej 14 dni
  • Od zakończenia niskodawkowej chemioterapii, takiej jak hydroksymocznik lub cytarabina w małej dawce (do 200 mg/m2/dobę), muszą upłynąć co najmniej 24 godziny.
  • W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej HSCT, nie ma dowodów na GVHD, a od HSCT musi upłynąć więcej niż 60 dni. Pacjenci nie mogą otrzymywać terapii, w tym sterydów, w celu leczenia lub zapobiegania GVHD. Wszystkie takie leki należy odstawić co najmniej 24 godziny przed rejestracją.
• Powierzchnia ciała: Ponieważ najmniejszy rozmiar kapsułki dostępnej dla panobinostatu to 10 mg, minimalna BSA dopuszczalna do rejestracji na poziomie dawki 1 do 0,85 m^2. Minimum dla Dawki Poziomu 2 to BSA=0,6 m^2, a minimum dla Dawki Poziomu 3 to BSA=0,42 m^2.

Kryteria wyłączenia:

• Nie może być w ciąży ani karmić piersią. Aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego, a aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobieta w wieku rozrodczym. Zarówno w przypadku pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej, aktywnych seksualnie, należy stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas całego badania i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Abstynencja jest akceptowalną formą antykoncepcji.
• Pacjenci z zespołem Downa, ostrą białaczką promielocytową, młodzieńczą białaczką mielomonocytową, niedokrwistością Fanconiego, zespołem Kostmanna, zespołem Shwachmana lub innymi zespołami niewydolności szpiku kostnego nie kwalifikują się.
• Wykorzystanie agentów śledczych w ciągu 30 dni.
• Każda istotna współistniejąca choroba, choroba lub zaburzenie psychiczne, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu zaleceń, uczestnictwu w badaniu, obserwacji lub interpretacji badań naukowych.
• Niekontrolowana infekcja w ciągu tygodnia od podania pierwszej dawki. Zakażenia kontrolowane równoczesnymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi są dopuszczalne, a profilaktyka przeciwdrobnoustrojowa zgodnie z wytycznymi instytucji jest dopuszczalna.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (testy przed badaniem nie są wymagane).
• Pacjent z biegunką > stopnia 2. wg CTCAE (wersja CTCAE 4.0)
• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, arytmia w wywiadzie (w tym migotanie komór lub torsade de pointes), bradykardia <50 uderzeń na minutę, badanie przesiewowe EKG z wydłużonym odstępem QTc (> 450 ms), niekontrolowane nadciśnienie lub jakakolwiek historia lub obecność utrzymującej się tachyarytmii komorowej.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie panobinostatu.
• Pacjenci stosujący leki, które wiążą się ze względnym ryzykiem wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes, jeśli nie można przerwać leczenia lub zmienić leku na inny przed rozpoczęciem leczenia. Można podawać granisetron, ale leki przeciwwymiotne powodujące wydłużenie odstępu QT (np. ondansetron) są niedozwolone.