Panobinostat med fludarabin og cytarabin for behandling av barn med akutt myeloid leukemi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha diagnosen AML eller MDS og må ha sykdom som har fått tilbakefall eller er refraktær overfor kjemoterapi, eller som har fått tilbakefall etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT).

  • Refraktær sykdom er definert som vedvarende sykdom etter minst to kurer med induksjonskjemoterapi.
  • Pasienter med AML må ha ≥ 5 % leukemiske blaster i benmargen eller økende nivåer av minimal restsykdom (MRD) i benmargen, vurdert ved flowcytometri. Hvis en adekvat benmargsprøve ikke kan oppnås, kan pasienter innrulleres dersom det er utvetydige tegn på leukemi i det perifere blodet.

• Tilstrekkelig organfunksjon definert som følgende:

  • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (IULN)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN for alder
  • Serumalbumin > 3,0 g/dl
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 40 % eller forkortende fraksjon ≥ 25 %.
• Alder ≤ 24 år
• Pasienter må kunne svelge kapsler
• Ytelsesstatus: Lansky ≥ 50 for pasienter som er ≤ 16 år og Karnofsky ≥ 50 % for pasienter som er > 16 år.

• Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte effektene av all tidligere behandling og må oppfylle følgende kriterier:

  • Det må ha gått minst 14 dager siden avsluttet myelosuppressiv behandling
  • Minst 24 timer må ha gått siden ferdigstillelse av lavdose kjemoterapi, slik som hydroksyurea eller lavdose cytarabin (opptil 200 mg/m^2/dag).
  • For pasienter som har mottatt tidligere HSCT, kan det ikke være tegn på GVHD og mer enn 60 dager må ha gått siden HSCT. Pasienter kan ikke motta terapi, inkludert steroider, for behandling eller forebygging av GVHD. Alle slike medisiner må seponeres minst 24 timer før påmelding.
• Kroppsoverflateareal: Fordi den minste kapselstørrelsen som er tilgjengelig for panobinostaten er 10 mg, er minimum BSA tillatt for registrering ved dosenivå 1 til 0,85 m^2. Minimum for dosenivå 2 er BSA=0,6 m^2 og minimum for dosenivå 3 er BSA=0,42 m^2.

Ekskluderingskriterier:

• Må ikke være gravid eller ammende. Kvinnelige pasienter som er seksuelt aktive og i fertil alder må godta å bruke doble prevensjonsmetoder og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mannlige pasienter som er seksuelt aktive må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. For både mannlige og kvinnelige pasienter som er seksuelt aktive, må effektive prevensjonsmetoder brukes gjennom hele studien og i tre måneder etter siste dose. Avholdenhet er en akseptabel form for prevensjon.
• Pasienter med Downs syndrom, akutt promyelocytisk leukemi, juvenil myelomonocytisk leukemi, Fanconi-anemi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller andre benmargssviktsyndromer er ikke kvalifisert.
• Bruk av undersøkelsesmidler innen 30 dager.
• Enhver betydelig samtidig sykdom, sykdom eller psykiatrisk lidelse som ville kompromittere pasientsikkerhet eller etterlevelse, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieforskning.
• Ukontrollert infeksjon innen en uke etter første dose. Infeksjoner kontrollert med samtidige antimikrobielle midler er akseptable, og antimikrobiell profylakse i henhold til institusjonelle retningslinjer er akseptabelt.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (testing før studie ikke nødvendig).
• Pasient med diaré > CTCAE grad 2. (CTCAE versjon 4.0)
• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, arytmi i anamnesen (inkludert ventrikkelflimmer eller torsade de pointes), bradykardi <50 bpm, screening-EKG med forlenget QTc (> 450 msek), ukontrollert hypertensjon eller enhver historie eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikulær ventrikkel.
• Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av panobinostat betydelig.
• Pasienter som bruker medisiner som har en relativ risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere torsade de pointes hvis behandlingen ikke kan avbrytes eller byttes til en annen medisin før behandlingsstart. Granisetron kan administreres, men antiemetika forbundet med QT-forlengelse (f.eks. ondansetron) er ikke tillatt.