Panobinostat avec fludarabine et cytarabine pour le traitement des enfants atteints de leucémie myéloïde aiguë ou de syndrome myélodysplasique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un diagnostic de LAM ou de SMD et doivent avoir une maladie qui a rechuté ou qui est réfractaire à la chimiothérapie, ou qui a rechuté après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

  • La maladie réfractaire est définie comme une maladie persistante après au moins deux cures de chimiothérapie d'induction.
  • Les patients atteints de LAM doivent avoir ≥ 5 % de blastes leucémiques dans la moelle osseuse ou des niveaux croissants de maladie résiduelle minimale (MRM) dans la moelle osseuse, comme évalué par cytométrie en flux. Si un échantillon de moelle osseuse adéquat ne peut être obtenu, les patients peuvent être recrutés s'il existe des preuves non équivoques de leucémie dans le sang périphérique.

• Fonction organique adéquate définie comme suit :

  • Bilirubine directe ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
  • Créatinine ≤ 1,5 x LSN pour l'âge
  • Albumine sérique > 3,0 g/dl
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 40 % ou fraction de raccourcissement ≥ 25 %.
• Âge ≤ 24 ans
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules
• Indice de performance : Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de ≤ 16 ans et Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de > 16 ans.

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets aigus de tous les traitements antérieurs et doivent répondre aux critères suivants :

  • Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement myélosuppresseur
  • Au moins 24 heures doivent s'être écoulées depuis la fin d'une chimiothérapie à faible dose, telle que l'hydroxyurée ou la cytarabine à faible dose (jusqu'à 200 mg/m^2/jour).
  • Pour les patients qui ont déjà reçu une HSCT, il ne peut y avoir aucune preuve de GVHD et plus de 60 jours doivent s'être écoulés depuis la HSCT. Les patients ne peuvent pas recevoir de traitement, y compris des stéroïdes, pour le traitement ou la prévention de la GVHD. Tous ces médicaments doivent être interrompus au moins 24 heures avant l'inscription.
• Surface corporelle : étant donné que la plus petite taille de capsule disponible pour le panobinostat est de 10 mg, la surface corporelle minimale autorisée pour l'inscription au niveau de dose 1 est de 0,85 m^2. Le minimum pour le niveau de dose 2 est BSA=0,6 m^2 et le minimum pour le niveau de dose 3 est BSA=0,42 m^2.

Critère d'exclusion:

• Ne doit pas être enceinte ou allaiter. Les patientes sexuellement actives et en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage, et les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils sont sexuellement actifs avec un femme en âge de procréer. Pour les hommes et les femmes sexuellement actifs, des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées tout au long de l'étude et pendant les trois mois suivant la dernière dose. L'abstinence est une forme acceptable de contraception.
• Les patients atteints du syndrome de Down, de leucémie promyélocytaire aiguë, de leucémie myélomonocytaire juvénile, d'anémie de Fanconi, du syndrome de Kostmann, du syndrome de Shwachman ou d'autres syndromes d'insuffisance médullaire ne sont pas éligibles.
• Utilisation d'agents expérimentaux dans les 30 jours.
• Toute maladie, maladie ou trouble psychiatrique concomitant important qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation de la recherche à l'étude.
• Infection non maîtrisée dans la semaine suivant la première dose. Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne selon les lignes directrices de l'établissement est acceptable.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (test préalable à l'étude non requis).
• Patient avec diarrhée > CTCAE grade 2. (CTCAE version 4.0)
• Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, antécédents d'arythmie (y compris fibrillation ventriculaire ou torsade de pointes), bradycardie <50 bpm, ECG de dépistage avec QTc prolongé (> 450 msec), hypertension non contrôlée ou tout antécédent ou présence de tachyarythmie ventriculaire soutenue.
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du panobinostat.
• Patients utilisant des médicaments qui présentent un risque relatif d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes si le traitement ne peut être interrompu ou remplacé par un autre médicament avant le début du traitement. Le granisétron peut être administré, mais les antiémétiques associés à un allongement de l'intervalle QT (par exemple, l'ondansétron) ne sont pas autorisés.