Panobinostat con fludarabina e citarabina per il trattamento di bambini con leucemia mieloide acuta o sindrome mielodisplastica

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi di AML o MDS e devono avere una malattia recidivante o refrattaria alla chemioterapia, o che ha avuto una recidiva dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

  • La malattia refrattaria è definita come malattia persistente dopo almeno due cicli di chemioterapia di induzione.
  • I pazienti con AML devono avere ≥ 5% di blasti leucemici nel midollo osseo o livelli crescenti di malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo, valutati mediante citometria a flusso. Se non è possibile ottenere un campione di midollo osseo adeguato, i pazienti possono essere arruolati se vi è evidenza inequivocabile di leucemia nel sangue periferico.

• Adeguata funzione d'organo definita come segue:

  • Bilirubina diretta ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (IULN)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 x ULN per età
  • Albumina sierica > 3,0 g/dl
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40% o frazione di accorciamento ≥ 25%.
• Età ≤ 24 anni
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule
• Performance status: Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni e Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti acuti di tutte le terapie precedenti e devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva
  • Devono essere trascorse almeno 24 ore dal completamento della chemioterapia a basso dosaggio, come idrossiurea o citarabina a basso dosaggio (fino a 200 mg/m^2/die).
  • Per i pazienti che hanno ricevuto un precedente HSCT, non possono esserci prove di GVHD e devono essere trascorsi più di 60 giorni dall'HSCT. I pazienti non possono ricevere terapie, compresi gli steroidi, per il trattamento o la prevenzione della GVHD. Tutti questi farmaci devono essere sospesi almeno 24 ore prima dell'arruolamento.
• Area della superficie corporea: poiché la dimensione della capsula più piccola disponibile per il panobinostat è di 10 mg, la BSA minima consentita per l'arruolamento al livello di dose da 1 a 0,85 m^2. Il minimo per il livello di dose 2 è BSA=0,6 m^2 e il minimo per il livello di dose 3 è BSA=0,42 m^2.

Criteri di esclusione:

• Non deve essere incinta o allattare. Le pazienti di sesso femminile sessualmente attive e in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi e presentare un test di gravidanza su siero negativo allo screening, mentre i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi devono utilizzare un efficace metodo contraccettivo di barriera se sessualmente attivi con un femmina in età fertile. Sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile sessualmente attivi, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per tre mesi dopo l'ultima dose. L'astinenza è una forma accettabile di contraccezione.
• I pazienti con sindrome di Down, leucemia promielocitica acuta, leucemia mielomonocitica giovanile, anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o altre sindromi da insufficienza del midollo osseo non sono ammissibili.
• Uso di agenti sperimentali entro 30 giorni.
• Qualsiasi malattia, malattia o disturbo psichiatrico concomitante significativo che comprometterebbe la sicurezza o la compliance del paziente, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione della ricerca dello studio.
• Infezione incontrollata entro una settimana dalla prima dose. Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili e la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali è accettabile.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota (test pre-studio non richiesti).
• Paziente con diarrea > grado 2 CTCAE. (CTCAE versione 4.0)
• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, storia di aritmia (inclusa fibrillazione ventricolare o torsione di punta), bradicardia <50 bpm, screening ECG con QTc prolungato (> 450 msec), ipertensione incontrollata o qualsiasi storia o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di panobinostat.
• Pazienti che usano farmaci che hanno un rischio relativo di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta se il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento. Granisetron può essere somministrato, ma non sono consentiti antiemetici associati al prolungamento dell'intervallo QT (ad esempio ondansetron).