Panobinostat med Fludarabin og Cytarabin til behandling af børn med akut myeloid leukæmi eller myelodysplastisk syndrom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en diagnose AML eller MDS og skal have en sygdom, der er recidiverende eller er refraktær over for kemoterapi, eller som er recidiveret efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

  • Refraktær sygdom er defineret som vedvarende sygdom efter mindst to forløb med induktionskemoterapi.
  • Patienter med AML skal have ≥ 5 % leukæmiblaster i knoglemarven eller stigende niveauer af minimal residual sygdom (MRD) i knoglemarven som vurderet ved flowcytometri. Hvis en tilstrækkelig knoglemarvsprøve ikke kan opnås, kan patienter indskrives, hvis der er utvetydige tegn på leukæmi i det perifere blod.

• Tilstrækkelig organfunktion defineret som følgende:

  • Direkte bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN for alder
  • Serumalbumin > 3,0 g/dl
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 40 % eller afkortningsfraktion ≥ 25 %.
• Alder ≤ 24 år
• Patienter skal kunne sluge kapsler
• Ydeevnestatus: Lansky ≥ 50 for patienter, der er ≤ 16 år, og Karnofsky ≥ 50 % for patienter, der er > 16 år.

• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte virkninger af al tidligere behandling og skal opfylde følgende kriterier:

  • Der skal være gået mindst 14 dage siden afslutningen af ​​myelosuppressiv behandling
  • Der skal være gået mindst 24 timer siden afslutningen af ​​lavdosis kemoterapi, såsom hydroxyurinstof eller lavdosis cytarabin (op til 200 mg/m^2/dag).
  • For patienter, der har modtaget tidligere HSCT, kan der ikke være tegn på GVHD, og ​​der skal være gået mere end 60 dage siden HSCT. Patienter kan ikke modtage behandling, herunder steroider, til behandling eller forebyggelse af GVHD. Al sådan medicin skal seponeres mindst 24 timer før tilmelding.
• Kropsoverfladeareal: Da den mindste kapselstørrelse, der er tilgængelig for panobinostaten, er 10 mg, er den mindste BSA tilladt for tilmelding ved dosisniveau 1 til 0,85 m^2. Minimum for dosisniveau 2 er BSA=0,6 m^2 og minimum for dosisniveau 3 er BSA=0,42 m^2.

Ekskluderingskriterier:

• Må ikke være gravid eller ammende. Kvindelige patienter, der er seksuelt aktive og i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder og have en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. For både mandlige og kvindelige patienter, som er seksuelt aktive, skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i tre måneder efter den sidste dosis. Afholdenhed er en acceptabel form for prævention.
• Patienter med Downs syndrom, akut promyelocytisk leukæmi, juvenil myelomonocytisk leukæmi, Fanconi anæmi, Kostmann syndrom, Shwachman syndrom eller andre knoglemarvssvigtsyndromer er ikke kvalificerede.
• Brug af forsøgsmidler inden for 30 dage.
• Enhver væsentlig samtidig sygdom, sygdom eller psykiatrisk lidelse, der ville kompromittere patientsikkerhed eller compliance, deltagelse i undersøgelser, opfølgning eller fortolkning af undersøgelsesforskning.
• Ukontrolleret infektion inden for en uge efter den første dosis. Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler er acceptable, og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptabel.
• Kendt human immundefektvirusinfektion (forundersøgelsestest ikke påkrævet).
• Patient med diarré > CTCAE grad 2. (CTCAE version 4.0)
• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, arytmi i anamnesen (inklusive ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes), bradykardi <50 bpm, screening EKG med forlænget QTc (> 450 msek), ukontrolleret hypertension eller enhver historie eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær ventrikulær ventrikulær ventrikel.
• Svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​panobinostat væsentligt.
• Patienter, der bruger medicin, der har en relativ risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere torsade de pointes, hvis behandlingen ikke kan afbrydes eller skiftes til en anden medicin, før behandlingen påbegyndes. Granisetron kan administreres, men antiemetika forbundet med QT-forlængelse (f.eks. ondansetron) er ikke tilladt.