Панобиностат с флударабином и цитарабином для лечения детей с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом

Критерии включения:

• Участники должны иметь диагноз ОМЛ или МДС и должны иметь заболевание, которое рецидивирует или не поддается химиотерапии, или рецидив после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

  • Рефрактерное заболевание определяется как персистирующее заболевание после как минимум двух курсов индукционной химиотерапии.
  • Пациенты с ОМЛ должны иметь ≥ 5% лейкозных бластов в костном мозге или повышенный уровень минимальной остаточной болезни (МОБ) в костном мозге по оценке проточной цитометрии. Если адекватный образец костного мозга не может быть получен, пациенты могут быть включены в исследование при наличии недвусмысленных признаков лейкемии в периферической крови.

• Адекватная функция органа определяется следующим образом:

  • Прямой билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (IULN)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН для возраста
  • Сывороточный альбумин > 3,0 г/дл
  • Фракция выброса левого желудочка ≥ 40% или фракция укорочения ≥ 25%.
• Возраст ≤ 24 лет
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы
• Статус эффективности: по Лански ≥ 50 для пациентов в возрасте ≤ 16 лет и по Карновскому ≥ 50% для пациентов в возрасте > 16 лет.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых последствий всей предшествующей терапии и должны соответствовать следующим критериям:

  • С момента завершения миелосупрессивной терапии должно пройти не менее 14 дней.
  • С момента завершения низкодозной химиотерапии, такой как гидроксимочевина или низкие дозы цитарабина (до 200 мг/м^2/день), должно пройти не менее 24 часов.
  • У пациентов, ранее перенесших ТГСК, не может быть признаков РТПХ, и с момента ТГСК должно пройти более 60 дней. Пациенты не могут получать терапию, включая стероиды, для лечения или профилактики РТПХ. Все такие лекарства должны быть прекращены по крайней мере за 24 часа до регистрации.
• Площадь поверхности тела: поскольку наименьший размер капсулы, доступной для панобиностата, составляет 10 мг, минимальная ППТ, разрешенная для регистрации при уровне дозы 1, составляет 0,85 м^2. Минимум для уровня дозы 2 составляет BSA=0,6 м^2, а минимум для уровня дозы 3 составляет BSA=0,42. м^2.

Критерий исключения:

• Не должен быть беременным или кормящим грудью. Сексуально активные пациенты женского пола, способные к деторождению, должны дать согласие на использование двойных методов контрацепции и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге, а сексуально активные пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут активную половую жизнь с женщина детородного возраста. Как для мужчин, так и для женщин, ведущих активную половую жизнь, необходимо использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение трех месяцев после приема последней дозы. Воздержание является приемлемой формой контрацепции.
• Пациенты с синдромом Дауна, острым промиелоцитарным лейкозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом, анемией Фанкони, синдромом Костмана, синдромом Швахмана или другими синдромами недостаточности костного мозга не подходят.
• Использование исследуемых агентов в течение 30 дней.
• Любое серьезное сопутствующее заболевание, заболевание или психическое расстройство, которое может поставить под угрозу безопасность пациента или его соблюдение, участие в исследовании, последующее наблюдение или интерпретацию исследования исследования.
• Неконтролируемая инфекция в течение одной недели после первой дозы. Инфекции, контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов, допустимы, а противомикробная профилактика в соответствии с руководящими принципами учреждения допустима.
• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (предварительное тестирование не требуется).
• Пациент с диареей > CTCAE степени 2. (CTCAE версия 4.0)
• Нарушение функции сердца или клинически значимые заболевания сердца, аритмия в анамнезе (включая фибрилляцию желудочков или torsades de pointes), брадикардия <50 ударов в минуту, скрининговая ЭКГ с удлиненным интервалом QTc (> 450 мс), неконтролируемая артериальная гипертензия или любая история или наличие устойчивой желудочковой тахиаритмии.
• Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию панобиностата.
• Пациенты, принимающие лекарства, которые имеют относительный риск удлинения интервала QT или индукции torsade de pointes, если лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала лечения. Можно назначать гранисетрон, но противорвотные средства, вызывающие удлинение интервала QT (например, ондансетрон), не допускаются.