Panobinostat con fludarabina y citarabina para el tratamiento de niños con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico de AML o MDS y deben tener una enfermedad que haya recaído o sea refractaria a la quimioterapia, o que haya recaído después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT).

  • La enfermedad refractaria se define como enfermedad persistente después de al menos dos ciclos de quimioterapia de inducción.
  • Los pacientes con AML deben tener ≥ 5 % de blastos leucémicos en la médula ósea o niveles crecientes de enfermedad residual mínima (MRD) en la médula ósea según lo evaluado por citometría de flujo. Si no se puede obtener una muestra de médula ósea adecuada, los pacientes pueden inscribirse si hay evidencia inequívoca de leucemia en la sangre periférica.

• Función adecuada del órgano definida como la siguiente:

  • Bilirrubina directa ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (IULN)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 x LSN para la edad
  • Albúmina sérica > 3,0 g/dl
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 40% o fracción de acortamiento ≥ 25%.
• Edad ≤ 24 años
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
• Estado funcional: Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años y Karnofsky ≥ 50 % para pacientes > 16 años.

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos agudos de toda la terapia anterior y deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia mielosupresora
  • Deben haber transcurrido al menos 24 horas desde la finalización de la quimioterapia en dosis bajas, como hidroxiurea o citarabina en dosis bajas (hasta 200 mg/m^2/día).
  • Para los pacientes que han recibido un HSCT previo, no puede haber evidencia de GVHD y deben haber transcurrido más de 60 días desde el HSCT. Los pacientes no pueden recibir terapia, incluidos los esteroides, para el tratamiento o la prevención de la GVHD. Todos estos medicamentos deben suspenderse al menos 24 horas antes de la inscripción.
• Área de superficie corporal: debido a que el tamaño de cápsula más pequeño disponible para el panobinostat es de 10 mg, el BSA mínimo permitido para el registro en el nivel de dosis 1 es de 0,85 m^2. El mínimo para el nivel de dosis 2 es BSA=0,6 m^2 y el mínimo para el nivel de dosis 3 es BSA=0,42 m ^ 2.

Criterio de exclusión:

• No debe estar embarazada ni amamantando. Las pacientes sexualmente activas y en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos duales y tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección, y los pacientes sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo de barrera eficaz si son sexualmente activos con un mujer en edad fértil. Tanto para los pacientes masculinos como para los femeninos que son sexualmente activos, se deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante todo el estudio y durante los tres meses posteriores a la última dosis. La abstinencia es una forma aceptable de anticoncepción.
• Los pacientes con síndrome de Down, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica juvenil, anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, síndrome de Shwachman u otros síndromes de insuficiencia de la médula ósea no son elegibles.
• Uso de agentes en investigación dentro de los 30 días.
• Cualquier enfermedad, enfermedad o trastorno psiquiátrico concurrente significativo que pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de la investigación del estudio.
• Infección no controlada dentro de una semana de la primera dosis. Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos simultáneos son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (no se requieren pruebas previas al estudio).
• Paciente con diarrea > CTCAE grado 2. (CTCAE versión 4.0)
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, antecedentes de arritmia (incluyendo fibrilación ventricular o torsade de pointes), bradicardia <50 lpm, ECG de detección con QTc prolongado (> 450 mseg), hipertensión no controlada o cualquier antecedente o presencia de taquiarritmia ventricular sostenida.
• Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de panobinostat.
• Pacientes que usan medicamentos que tienen un riesgo relativo de prolongar el intervalo QT o inducir torsade de pointes si el tratamiento no se puede interrumpir o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el tratamiento. Se puede administrar granisetrón, pero no se permiten los antieméticos asociados con la prolongación del intervalo QT (p. ej., ondansetrón).