Panobinostat s fludarabinem a cytarabinem k léčbě dětí s akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít diagnózu AML nebo MDS a musí mít onemocnění, které relabovalo nebo je refrakterní na chemoterapii, nebo které relabovalo po transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

  • Refrakterní onemocnění je definováno jako přetrvávající onemocnění po nejméně dvou cyklech indukční chemoterapie.
  • Pacienti s AML musí mít ≥ 5 % leukemických blastů v kostní dřeni nebo zvyšující se hladiny minimální reziduální nemoci (MRD) v kostní dřeni, jak bylo stanoveno průtokovou cytometrií. Pokud nelze získat adekvátní vzorek kostní dřeně, mohou být pacienti zařazeni, pokud existuje jednoznačný důkaz leukémie v periferní krvi.

• Přiměřená funkce orgánů definovaná takto:

  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (IULN)
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN pro věk
  • Sérový albumin > 3,0 g/dl
  • Ejekční frakce levé komory ≥ 40 % nebo frakce zkrácení ≥ 25 %.
• Věk ≤ 24 let
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Výkonnostní stav: Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let a Karnofsky ≥ 50 % pro pacienty ve věku > 16 let.

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních účinků veškeré předchozí terapie a musí splňovat následující kritéria:

  • Od ukončení myelosupresivní terapie musí uplynout alespoň 14 dní
  • Od dokončení nízkodávkové chemoterapie, jako je hydroxyurea nebo nízkodávkovaný cytarabin (až 200 mg/m^2/den), musí uplynout alespoň 24 hodin.
  • U pacientů, kteří dříve podstoupili HSCT, nemůže existovat žádný důkaz GVHD a od HSCT musí uplynout více než 60 dní. Pacienti nemohou dostávat terapii, včetně steroidů, k léčbě nebo prevenci GVHD. Všechny tyto léky musí být vysazeny nejméně 24 hodin před registrací.
• Plocha povrchu těla: Protože nejmenší dostupná velikost kapsle pro panobinostat je 10 mg, minimální BSA povolená pro zařazení na úrovni dávky 1 až 0,85 m^2. Minimum pro úroveň dávky 2 je BSA=0,6 m^2 a minimum pro úroveň dávky 3 je BSA=0,42 m^2.

Kritéria vyloučení:

• Nesmí být těhotná ani kojit. Ženy, které jsou sexuálně aktivní a mohou otěhotnět, musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce a mít negativní těhotenský test v séru při screeningu, a pacienti mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní žena v plodném věku. U mužů i žen, kteří jsou sexuálně aktivní, musí být během studie a po dobu tří měsíců po poslední dávce používány účinné metody antikoncepce. Abstinence je přijatelná forma antikoncepce.
• Pacienti s Downovým syndromem, akutní promyelocytární leukémií, juvenilní myelomonocytární leukémií, Fanconiho anémií, Kostmannovým syndromem, Shwachmanovým syndromem nebo jinými syndromy selhání kostní dřeně nejsou způsobilí.
• Použití zkoumaných látek do 30 dnů.
• Jakékoli významné souběžné onemocnění, onemocnění nebo psychiatrická porucha, která by ohrozila bezpečnost pacienta nebo jeho dodržování, účast ve studii, sledování nebo interpretaci výzkumu studie.
• Nekontrolovaná infekce do jednoho týdne po první dávce. Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami jsou přijatelné a je přijatelná antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (testování před studií není vyžadováno).
• Pacient s průjmem > CTCAE stupeň 2. (CTCAE verze 4.0)
• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, arytmie v anamnéze (včetně ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes), bradykardie <50 tepů/min, screeningové EKG s prodlouženým QTc (> 450 ms), nekontrolovaná hypertenze nebo jakákoliv anamnéza či přítomnost setrvalé ventrikulární tachyarytmie.
• Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci panobinostatu.
• Pacienti užívající léky, u nichž je relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením léčby. Granisetron lze podávat, ale antiemetika spojená s prodloužením QT intervalu (např. ondansetron) nejsou povolena.