Panobinostat med Fludarabin och Cytarabin för behandling av barn med akut myeloid leukemi eller myelodysplastiskt syndrom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha diagnosen AML eller MDS och måste ha en sjukdom som har återfallit eller är refraktär mot kemoterapi, eller som har återfallit efter hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).

  • Refraktär sjukdom definieras som ihållande sjukdom efter minst två kurer av induktionskemoterapi.
  • Patienter med AML måste ha ≥ 5 % leukemiblaster i benmärgen eller ökande nivåer av minimal återstående sjukdom (MRD) i benmärgen, bedömd med flödescytometri. Om ett adekvat benmärgsprov inte kan erhållas kan patienter inskrivas om det finns otvetydiga tecken på leukemi i det perifera blodet.

• Adekvat organfunktion definierad som följande:

  • Direkt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (IULN)
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN för ålder
  • Serumalbumin > 3,0 g/dl
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 40 % eller förkortningsfraktion ≥ 25 %.
• Ålder ≤ 24 år
• Patienter måste kunna svälja kapslar
• Prestationsstatus: Lansky ≥ 50 för patienter som är ≤ 16 år och Karnofsky ≥ 50 % för patienter som är > 16 år.

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta effekterna av all tidigare behandling och måste uppfylla följande kriterier:

  • Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan avslutad myelosuppressiv behandling
  • Minst 24 timmar måste ha förflutit sedan slutförandet av lågdoskemoterapi, såsom hydroxiurea eller lågdos cytarabin (upp till 200 mg/m^2/dag).
  • För patienter som har fått tidigare HSCT kan det inte finnas några tecken på GVHD och mer än 60 dagar måste ha förflutit sedan HSCT. Patienter kan inte få behandling, inklusive steroider, för behandling eller förebyggande av GVHD. Alla sådana mediciner måste avbrytas minst 24 timmar före inskrivningen.
• Kroppsyta: Eftersom den minsta kapselstorleken som finns tillgänglig för panobinostaten är 10 mg, är den lägsta BSA som tillåts för registrering vid dosnivå 1 till 0,85 m^2. Minimum för dosnivå 2 är BSA=0,6 m^2 och minimum för dosnivå 3 är BSA=0,42 m^2.

Exklusions kriterier:

• Får inte vara gravid eller amma. Kvinnliga patienter som är sexuellt aktiva och i fertil ålder måste gå med på att använda dubbla preventivmetoder och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening, och manliga patienter som är sexuellt aktiva måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. För både manliga och kvinnliga patienter som är sexuellt aktiva måste effektiva preventivmetoder användas under hela studien och i tre månader efter den sista dosen. Abstinens är en acceptabel form av preventivmedel.
• Patienter med Downs syndrom, akut promyelocytisk leukemi, juvenil myelomonocytisk leukemi, Fanconi-anemi, Kostmanns syndrom, Shwachmans syndrom eller andra benmärgssviktsyndrom är inte berättigade.
• Användning av undersökningsmedel inom 30 dagar.
• Varje betydande samtidig sjukdom, sjukdom eller psykiatrisk störning som skulle äventyra patientsäkerhet eller följsamhet, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieforskning.
• Okontrollerad infektion inom en vecka efter den första dosen. Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel är acceptabla, och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabla.
• Känd humant immunbristvirusinfektion (förstudietestning krävs ej).
• Patient med diarré > CTCAE grad 2. (CTCAE version 4.0)
• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, arytmi i anamnesen (inklusive ventrikelflimmer eller torsade de pointes), bradykardi <50 slag per minut, screening-EKG med förlängd QTc (> 450 msek), okontrollerad hypertoni eller någon historia eller förekomst av ihållande ventrikulär ventrikel.
• Nedsättning av GI-funktionen eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av panobinostat.
• Patienter som använder mediciner som har en relativ risk att förlänga QT-intervallet eller inducera torsade de pointes om behandlingen inte kan avbrytas eller bytas till en annan medicin innan behandlingen påbörjas. Granisetron kan administreras, men antiemetika i samband med QT-förlängning (t.ex. ondansetron) är inte tillåtna.